Sete milhões de pessoas morrem a cada ano de doenças relacionadas ao fumo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde, com o número anual de mortos esperado para aumentar para 8 milhões até 2030.

Apesar de uma meta da OMS de eliminar o uso de tabaco até 2040, fumar continua sendo um dos maiores problemas de saúde pública global, com países de baixa e média renda respondendo por cerca de 80% dos estimados 1,1 bilhão de fumantes do mundo.

Para lidar com esta grande ameaça à saúde, existe o desafio de encontrar terapias para parar de fumar que sejam de baixo custo (e tão amplamente acessíveis) e que ajudem os fumantes a controlar e vencer o vício de maneira eficaz.

Atualmente, Existem dois medicamentos que oferecem uma abordagem relacionada à cessação do tabagismo. O primeiro deles é a citisina, um produto natural extraído de sementes de laburnum e comercializado como Tabex, que tem sido usado para parar de fumar na Europa Central e Oriental há mais de 50 anos. A outra é a vareniclina (uma estrutura química relacionada à citisina) que está disponível mundialmente como Chantix ou Champix. Ambas as drogas atuam por estimulação seletiva do receptor de nicotina do cérebro de tal forma que o fumante recebe uma parte, mas não toda a recompensa de fumar, de modo que, hora extra, eles podem controlar a abstinência para erradicar o vício do tabaco.

Contudo, tanto a vareniclina quanto a citisina ativam outros receptores no cérebro que podem estar ligados a vários efeitos colaterais. Como resultado, identificar medicamentos mais seletivos que ofereçam aos fumantes uma terapia melhorada encorajaria uma maior adesão do usuário final e levaria a um aumento nas taxas de abandono.

Pesquisadores da Universidade de Bristol, em parceria com colegas das universidades de Bath, Oxford Brookes e Milan, têm examinado a química e a farmacologia de um desses medicamentos, nomeadamente citisina (Tabex). Especificamente, a equipe de químicos sintéticos e computacionais, e farmacologistas e neurocientistas examinaram maneiras robustas de direcionar e modificar partes específicas da estrutura química da citisina. Eles fazem isso começando com a própria citisina, que oferece uma série de vantagens significativas, e isso levou a novas moléculas que mostram maior seletividade para os principais receptores ativados pela nicotina, enquanto ainda fornecem a estimulação parcial necessária (recompensa) exigida pelos fumantes para lidar com os desejos.

Usando métodos de simulação computacional desenvolvidos com a ajuda das instalações de computação de alto desempenho de Bristol, os pesquisadores também desvendaram como a estrutura química modificada determina os perfis biológicos dessas novas variantes de citisina para fornecer a diferenciação aprimorada que eles observaram. Longo prazo, e com mais pesquisas, este trabalho tem o potencial de produzir uma nova terapia para parar de fumar com base na citisina que, por meio de melhor conformidade, pode levar a taxas de abandono mais altas e sustentadas.

Tim Gallagher, Professor de Química Orgânica da University of Bristol, disse:"Anteriormente tínhamos feito algumas dessas moléculas por outras rotas, mas a baixa eficiência dessa química limitou seriamente o que poderíamos fazer. Agora podemos gerar prontamente nossas moléculas que oferecem terapias mais eficazes, bem como sondas biológicas que nós e outros usaremos para entender algumas das questões fundamentais associadas à ativação do receptor. "

Adrian Mulholland, Professor de Química da Universidade de Bristol, disse:"Este trabalho mostra como simulação computacional e experimento trabalhando juntos podem identificar novos auxiliares para parar de fumar e podem fazer uma diferença real. Isso também abre novas maneiras de lidar com esses receptores muito especificamente, e entender como eles funcionam. "

Susan Wonnacott, Professor de Neurociência da Universidade de Bath, acrescentou:"Manipular a atividade biológica dos ligantes para dar maior especificidade para os receptores de nicotina de alta afinidade é um requisito fundamental para a cessação eficaz do tabagismo. Ter a química para conseguir isso, e a modelagem computacional para entender o mecanismo, paves the way for the generation of novel therapeutics by rational drug design."

This research had additional support from Achieve Life Sciences (ALS), a pharmaceutical company specialising in cytisine as a smoking cessation aid.

"This is a first but very significant step towards targeted therapeutics and we have built a fantastic multidisciplinary team to pursue this problem, " added Professor Gallagher. "We are now working on new and emerging aspects of this project, and that will include exploring, in partnership with ALS, the full potential of these ligands as therapeutic agents."