Um novo estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Wisconsin-Madison identificou a base estrutural de como os complexos de proteínas fortemente ligados são quebrados para se tornarem inativados. A estrutura explica por que os complexos são menos ativos em alguns tipos de câncer e doenças neurodegenerativas, e oferece um ponto de partida para identificar alvos de drogas para reativá-lo.
À medida que crescemos, nossas células respondem a sinais rigidamente regulados que lhes dizem para crescer e se dividir até que precisem se desenvolver em tecidos e órgãos especializados. A maioria das células adultas são especializadas, e respondem corretamente aos sinais que lhes dizem para parar de crescer. O câncer pode se desenvolver quando algo dá errado com essas dicas.
Uma dessas dicas "pare e especialize-se" é encontrada nos complexos de proteínas conhecidos como PP2A. Existem aproximadamente 100 complexos PP2A conhecidos, e, juntos, estima-se que regulem quase um terço de todas as proteínas celulares. Esses complexos consistem em um núcleo que fica inativo até que se misture e combine com uma das várias proteínas de especificidade para formar uma forte ligação, complexos PP2A ativos. O PP2A ativo usa esses parceiros de especificidade para encontrar seus alvos - normalmente proteínas pró-crescimento - e os inativa. PP2A é uma sugestão crítica, então, em manter o crescimento celular sob controle e manter as funções neurológicas normais. Não surpreendentemente, é mutado em muitos cânceres e distúrbios neurológicos.
"Sabemos muito sobre como os complexos PP2A ativos se formam e estamos identificando cada vez mais seus alvos nas células, mas sabemos muito pouco sobre como eles são inativados, "explica Yongna Xing, um professor associado de oncologia com o UW Carbone Cancer Center e McArdle Laboratory for Cancer Research e o autor sênior de um novo estudo publicado hoje (22 de dezembro, 2017) em Nature Communications . "É um complexo muito estreito, é quase como uma pedra, mas tem que haver uma maneira de separá-lo. "
O trabalho anterior de Xing mostrou que o PP2A é inativo quando uma proteína reguladora, 4, está ligado. Contudo, quando complexos PP2A ativos foram desafiados com 4, eles permaneceram ativos, o que significa que tinha que haver outro gatilho que quebrou o complexo.
No novo estudo, Xing e seus colegas identificam esse gatilho como a proteína TIPRL. Quando eles desafiaram os complexos PP2A ativos com 4 e TIPRL, os complexos se separaram. Próximo, eles determinaram a estrutura tridimensional de TIRPL com PP2A por meio de uma técnica conhecida como cristalografia de raios-X.
"A estrutura mostra como o TIPRL pode atacar complexos PP2A ativos, embora tenha uma afinidade muito menor do que as subunidades de especificidade para o núcleo PP2A, "Xing diz." Com a estrutura, fomos capazes de identificar como o TIRPL pode atacar o complexo, mudar sua conformação e, junto com 4, fazê-lo desmoronar de forma robusta. Era difícil imaginar como esse processo poderia acontecer sem percepções estruturais. "
Se pensarmos no PP2A como uma chave de fenda elétrica, as descobertas fazem muito sentido prático. A proteína central é a base motorizada, e as proteínas de especificidade - aquelas que se misturam e combinam para ajudar o PP2A a encontrar o alvo certo - são as cabeças dos parafusos. Quando você quiser mudar de uma chave de fenda Phillips para uma chave de fenda, você não joga fora todo o complexo de chaves de fenda e compra uma nova; em vez disso, você solta uma cabeça de parafuso e coloca outra. De forma similar, é caro em energia para uma célula degradar todo o complexo PP2A, portanto, o papel do TIPRL é separar a proteína de especificidade e reciclar o núcleo PP2A.
Uma das descobertas mais interessantes da estrutura foi o quão flexível é o TIRPL em comparação com as subunidades de especificidade, levando os pesquisadores a perguntar como as mutações PP2A comumente vistas em pacientes com câncer afetam a ligação de TIPRL. Usando o núcleo normal ou PP2A contendo essas mutações, eles mediram o quão bem o TIPRL e as subunidades de especificidade podem se ligar a ele. Eles descobriram que as mutações centrais quase não têm efeito na ligação de TIPRL, mas eles enfraquecem drasticamente a ligação de proteínas de especificidade. Essas mutações, então, provavelmente causará uma mudança de complexos PP2A ativos para a forma desmontada e inativa.
“Em muitas doenças, incluindo cânceres e doenças neurodegenerativas, PP2A em geral é menos ativo, frequentemente devido a mutações, "Xing observa." Esta estrutura ajuda a explicar como essas mutações levam à regulação negativa de PP2A, mudando o equilíbrio para a dissociação do complexo induzida por TIPRL. "
Com a estrutura em mãos, Xing espera ser capaz de compreender melhor o ciclo de ativação e inativação de PP2A, e como ele regula o crescimento celular.
"Por exemplo, PP2A ativo é conhecido por inibir K-ras, uma proteína que impulsiona o crescimento em muitos tumores e atualmente não tem bons inibidores clínicos, "Xing diz." Se você puder encontrar uma maneira de reativar o PP2A, pode ser muito importante no tratamento desses cânceres. "
