Os químicos do The Scripps Research Institute (TSRI) inventaram uma técnica que supera um problema antigo da química orgânica e deve agilizar o processo de descoberta e desenvolvimento de muitos novos medicamentos. A tecnica, conhecido como funcionalização C-H não direcionada acelerada por ligante, espera-se que encontre aplicação não apenas na indústria químico-farmacêutica, mas também em uma ampla gama de outras indústrias químicas. Contudo, deve ser particularmente útil para alterar moléculas de drogas candidatas complexas para encontrar versões com propriedades terapêuticas ótimas.

"Pode-se usar essa nova tecnologia para modificar uma molécula de droga em um estágio final de síntese, para melhorar as propriedades da molécula sem ter que voltar para mudar a síntese desde o início, "disse o autor sênior do estudo Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank e Bertha Hupp Professores do Departamento de Química da TSRI.

O novo método, relatado esta semana no jornal Natureza , foi desenvolvido pelo laboratório de Yu em colaboração com cientistas da Bristol-Myers Squibb, que já estão aplicando o método em seus programas de desenvolvimento de medicamentos.

Yu é conhecido pelos muitos métodos novos que ele e seu laboratório desenvolveram para realizar uma operação básica de construção de moléculas conhecida como funcionalização C-H. O termo se refere à remoção de um átomo de hidrogênio (H) da estrutura de carbono (C) de uma molécula orgânica e sua substituição por um aglomerado de átomos mais reativo conhecido como grupo funcional. O último costuma ser a chave para as propriedades biológicas ou outras propriedades da molécula. A funcionalização de C-H frequentemente envolve um átomo de metal, como paládio, que catalisa a clivagem inicial da ligação carbono-hidrogênio.

A maioria dos avanços recentes de Yu na funcionalização do C-H envolveu o uso de um grupo funcional especial conhecido como grupo diretor. Um grupo de direção torna-se uma parte da molécula orgânica inicial (substrato) e efetivamente "dirige" a reação de funcionalização C-H para ocorrer na desejada ligação carbono-hidrogênio no substrato.

As funcionalizações C-H do grupo de direção nem sempre podem ser usadas, Contudo. "Para alguns substratos, não há um grupo de direção adequado, ou não há nenhuma dentro da faixa efetiva da ligação C-H que se destina a ser funcionalizada, "Yu disse.

Em tais casos, geralmente não há boas opções. Os catalisadores de metal na ausência de um grupo de direção normalmente não irão interagir com a ligação C-H alvo com força suficiente ou seletivamente o suficiente para fazer o trabalho. O químico pode compensar a falta de um grupo de direcionamento usando uma quantidade relativamente grande de moléculas de substrato para aumentar estatisticamente as interações entre o catalisador de metal e as moléculas de substrato, permitindo assim que a ativação C-H prossiga, mas isso não é prático - particularmente para substratos que são eles próprios difíceis de produzir em grandes quantidades, pois apenas uma pequena porção do substrato altamente valioso será convertida nos produtos desejados.

Para superar este problema de longa data no campo da ativação C-H, Yu e sua equipe, incluindo o primeiro autor Peng Wang, um associado de pesquisa de pós-doutorado no Laboratório Yu, procurou uma molécula especial que pudesse servir como um "ligante". Em funcionalizações C-H catalisadas por metal, uma molécula de ligante se fixa ao átomo de metal de uma forma que aumenta sua reatividade com uma ligação C-H direcionada.

Nesse caso, as investigações da equipe de Yu finalmente os levaram a uma molécula de ligante chamada 2-piridona. Usando uma ampla classe de moléculas de substrato chamadas arenos, eles descobriram que o ligante 2-piridona aumenta muito a capacidade do paládio de fazer funcionalizações C-H não direcionadas - tanto que os químicos foram capazes de usar quantidades normais em vez de quantidades excessivas das moléculas de substrato de areno.

Usando a técnica, A equipe de Yu modificou uma ampla variedade de arenos adicionando grupos funcionais das famílias de olefinas e ácidos carboxílicos de moléculas orgânicas. Os produtos incluíam versões modificadas de várias moléculas de interesse para biólogos e químicos medicinais:derivados de aminoácidos; a molécula de farol fluoresceína; o estimulante de origem vegetal cafeína; o composto antitumoral derivado de planta camptotecina; e produtos farmacêuticos sintéticos, incluindo fenofibrato, gemfibrozil, diflunisal, viloxazina e betaxolol.

Yu e seus colegas descobriram que o uso de seu ligante 2-piridona não apenas acelerou a ligação de grupos funcionais às moléculas do substrato. Em alguns casos, também alterou a seletividade dessas funcionalizações C-H, favorecendo alguns locais na molécula em detrimento de outros - da mesma forma que um grupo de direção faz.

"Onde essas funcionalizações C-H ocorrem em moléculas de substrato é principalmente ditado por suas propriedades de carga intrínseca e geometrias, mas mostramos aqui que, para algumas classes de arenes, o ligante também tem o efeito de aumentar a seletividade do local dessas funcionalizações, "Yu disse.

Yu e sua equipe começaram a estudar os mecanismos detalhados pelos quais o ligante 2-piridona afeta as funcionalizações C-H e esperam expandir a aplicação da funcionalização C-H não direcionada acelerada por ligante a outras classes de moléculas orgânicas além dos arenos.