Um projeto de pesquisa que começou há 20 anos com o interesse em como o lítio trata os transtornos do humor rendeu insights sobre a progressão de cânceres no sangue, como a leucemia. A pesquisa, que se concentra em uma proteína chamada GSK-3, será publicado na edição de 3 de novembro da Journal of Biological Chemistry .

O lítio é considerado um tratamento altamente eficaz para o transtorno bipolar e outros transtornos do humor, mas ainda funciona em apenas uma fração dos pacientes e tem vários efeitos colaterais. Além disso, seu mecanismo de ação é mal compreendido, dificultando os esforços para melhorá-lo.

Em 1996, Peter Klein, da Universidade da Pensilvânia, descobriu que uma das atividades biológicas do lítio estava inibindo GSK-3, uma enzima que modifica outras proteínas ao anexar moléculas de fosfato, um processo denominado fosforilação. O efeito do lítio em GSK-3 afetou o desenvolvimento de células animais, mas ainda não se sabe qual conexão, caso existam, isso tem a ver com doenças psiquiátricas.

Desde então, Klein - agora professor de medicina na Universidade da Pensilvânia - tem investigado muitos aspectos diferentes da atividade do GSK-3. "Nesse artigo, estávamos tentando descobrir quais proteínas na célula são afetadas pela inibição de GSK-3, "Klein disse." Nós comparamos células com GSK-3 a células completamente desprovidas de GSK-3 para perguntar como outras proteínas mudaram. "

"Os transtornos do humor são tão multifacetados em termos de vias e patologias envolvidas; é realmente difícil identificar uma via específica, "disse Mansi Shinde, um ex-aluno de pós-graduação do grupo de pesquisa de Klein que liderou o novo estudo. "Dissemos:vamos ver o que o GSK-3 faz, e isso talvez nos levasse ao que o lítio faz. "

A equipe de pesquisa usou a espectrometria de massa para comparar a fosforilação de proteínas de células-tronco embrionárias de camundongo com GSK-3 totalmente funcional com células nas quais o gene que codifica GSK-3 foi excluído. O enorme conjunto de dados resultante é chamado de fosfoproteoma - um catálogo abrangente de proteínas que são fosforiladas por GSK-3. A análise dos dados produziu algumas descobertas surpreendentes.

A sabedoria convencional sugeriu que GSK-3 fosforila proteínas que contêm uma sequência de aminoácidos específica, mas o novo fosfoproteoma mostrou que a maioria das proteínas cuja fosforilação dependia de GSK-3 não continha essa sequência. Notavelmente, as proteínas fosforiladas incluíam um grupo chamado fatores de splicing, que unem diferentes seções de RNA mensageiro, mudando as proteínas que eles codificam. A ausência de GSK-3 mudou os padrões de splicing de mais de 200 RNAs mensageiros.

A descoberta de que GSK-3 pode afetar o splicing de RNA apontou para uma conexão inesperada:leucemia. Vários fatores recentemente descobertos como sendo fosforilados por GSK-3 também são conhecidos por serem mutados na leucemia mielóide aguda, uma condição na qual o splicing aberrante causa proliferação descontrolada de glóbulos brancos. Essa observação também pode explicar por que um dos efeitos colaterais de tomar lítio é o aumento da contagem de leucócitos.

"O efeito sobre os fatores de splicing e outras mutações associadas à leucemia foi completamente surpreendente para mim, "Disse Klein. O grupo está, portanto, agora investigando como o GSK-3 afeta o crescimento de células sanguíneas saudáveis ​​e leucêmicas.

Shinde e Klein ainda não têm certeza se o efeito de GSK-3 no splicing de RNA explica seu papel nos transtornos de humor. O efeito de GSK-3 no RNA mensageiro em células neuronais, com ou sem lítio, precisaria ser examinado para determinar isso. O estudo sublinha como as investigações sobre a função biológica básica de um alvo de droga podem levar a direções inesperadas. "[O fosfoproteoma GSK-3] é um conjunto de dados muito grande, "Shinde disse." É um recurso para o campo. "" A relevância para a leucemia pode ser direta e algo digno de estudo imediato, "Klein disse." O papel nos transtornos psiquiátricos é um dos principais interesses do trabalho, mas o impacto seria no futuro, não imediato. "