Os vírus da gripe sofrem mutação rapidamente, É por isso que as vacinas contra a gripe precisam ser reformuladas a cada ano. Um novo estudo do MIT lança luz sobre como esses vírus evoluem tão rapidamente, e oferece uma maneira potencial de retardá-los.

A equipe do MIT descobriu que a rápida evolução dos vírus da gripe depende em parte de sua capacidade de sequestrar parte da maquinaria celular da célula hospedeira infectada - especificamente, um grupo de proteínas chamadas chaperones, que ajudam outras proteínas a se dobrarem na forma correta. Quando os vírus não conseguiam obter ajuda desses acompanhantes, eles não evoluíram tão rapidamente como quando podiam obter ampla ajuda de acompanhantes hospedeiros. Além disso, as trajetórias evolutivas específicas seguidas pelas proteínas individuais da gripe dependem das atividades dos acompanhantes do hospedeiro.

As descobertas sugerem que interferir nas chaperonas da célula hospedeira pode ajudar a prevenir que os vírus da gripe se tornem resistentes aos medicamentos e vacinas existentes, diz Matthew Shoulders, Professor Associado de Química do Whitehead Career Development no MIT.

"É relativamente fácil fazer uma droga que mata um vírus, ou um anticorpo que impede a propagação de um vírus, mas é muito difícil fazer um do qual o vírus não escape imediatamente depois de começar a usá-lo, "Shoulders diz." Nossos dados sugerem que, em algum momento no futuro, alvejar os acompanhantes do hospedeiro pode restringir a capacidade de um vírus de evoluir e nos permitir matar os vírus antes que se tornem resistentes aos medicamentos. "

A Shoulders é o autor sênior do estudo, que é um esforço colaborativo com Leonid Mirny, professor de física no MIT; e Yu-Shan Lin, professor da Tufts University. Angela Phillips, um estudante de pós-graduação do MIT e bolsista da National Science Foundation, é o autor principal do artigo, que aparece no jornal eLife em 26 de setembro.

Uma ajudinha

Os vírus da gripe carregam oito segmentos do genoma, todos codificados por RNA. De particular interesse para os pesquisadores da gripe é o gene para a proteína hemaglutinina, que é exibido na superfície do envelope viral e interage com as células do hospedeiro infectado. A maioria das vacinas contra gripe tem como alvo esta proteína, mas essas vacinas precisam ser atualizadas todos os anos para acompanhar a capacidade da proteína de evoluir rapidamente.

Contudo, essa rápida evolução também representa um desafio para os próprios vírus. Quando as proteínas sofrem mutação, eles podem se tornar incapazes de se dobrar na forma que precisam assumir para desempenhar sua função. Pesquisa anterior, como o trabalho pioneiro da falecida Susan Lindquist, um professor de biologia do MIT, mostrou que em muitos organismos, a evolução das proteínas endógenas depende da capacidade das acompanhantes desse organismo de ajudar a dobrar as proteínas mutadas.

Neste estudo, a equipe do MIT investigou se os vírus podem tirar proveito das proteínas chaperonas de seu hospedeiro para ajudar em sua própria evolução.

"Proteínas virais são conhecidas por interagir com as chaperonas do hospedeiro, portanto, suspeitamos que essa interação poderia ter um grande impacto sobre as vias evolutivas disponíveis para o vírus, "Ombros diz.

Para testar sua hipótese, os pesquisadores geraram um conjunto de células com baixa atividade de dobramento de proteínas, inibindo uma proteína chaperona chave chamada proteína de choque térmico 90 (Hsp90). Em outro conjunto de células, eles usaram métodos genéticos químicos desenvolvidos anteriormente pela Shoulders para aumentar os níveis de várias proteínas chaperonas, criando um ambiente celular com alta atividade de dobramento de proteínas.

Os pesquisadores infectaram ambos os conjuntos de células, mais um grupo de células com níveis normais de acompanhantes, com uma cepa de gripe e então permitiu que o vírus evoluísse por quase 200 gerações. Eles descobriram que o vírus realmente evoluiu mais rápido nas células com níveis mais altos de chaperonas do que nas células com proteínas de chaperonas inibidas.

"Esta descoberta sugere que a gripe irá adquirir novas características que podem ser benéficas para ela mais rapidamente quando você tem a resposta ao choque térmico ativada, e mais lento quando você tem os principais chaperones inibidos, "Ombros diz.

Bloqueando rotas de fuga

Os pesquisadores também identificaram proteínas específicas que tendem a sofrer mais mutação em células com mais chaperones. Uma delas é a proteína hemaglutinina, e outra é uma enzima chamada PA, que é um tipo de RNA polimerase que ajuda o vírus a copiar seus genes. A equipe também identificou aminoácidos específicos dentro dessas proteínas que são mais propensos a sofrer mutação em diferentes ambientes de dobramento de proteínas.

"Os autores desenvolvem ferramentas genéticas químicas muito boas para manipular com precisão a proteostase em células humanas, e a aplicação de seus métodos levou a uma série de descobertas interessantes, "diz Jesse Bloom, um especialista em evolução viral e membro associado do Fred Hutchinson Cancer Research Center, que não participou da pesquisa. “Talvez o mais atraente seja a identificação de uma mutação específica na gripe (H452Q em PA) que tem efeitos diferentes dependendo se a resposta ao choque térmico é ativada ou se a Hsp90 é inibida. A identificação dessa mutação é a prova de princípio de que um vírus ' capacidade de tolerar mutações específicas pode ser afetada por acompanhantes, fornecendo a primeira ligação entre a proteostase do hospedeiro e a evolução viral. "

Ter como alvo esse fenômeno pode oferecer uma maneira de atrasar a evolução viral e desacelerar o escape de medicamentos e vacinas existentes, dizem os pesquisadores. Muitos inibidores da chaperona já existem, e alguns agora estão sendo testados em ensaios clínicos para tratar o câncer e algumas infecções virais. Os novos dados implicam que o tratamento de pacientes com uma droga inibidora de acompanhantes junto com outra terapia antiviral, como um medicamento ou vacina, pode ajudar a garantir que o vírus não desenvolva resistência à terapêutica.

Os pesquisadores acreditam que esse fenômeno também é encontrado em outros vírus, e agora estão estudando o HIV, outro vírus que sofre mutação rapidamente. Eles também planejam estudar como a capacidade de dobramento de proteínas de uma célula hospedeira pode afetar a evolução do medicamento antiviral ou da resistência a anticorpos, usando terapêuticas às quais os vírus circulantes já são resistentes.

“Podemos recapitular as pressões ambientais como drogas antivirais em laboratório, no contexto de diferentes ambientes de dobramento de proteína hospedeira, e veja se há um grande impacto. Nossos dados sugerem que haverá, mas temos que realmente testá-lo, "Ombros diz.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.