Microbiologistas ETH liderados por Markus Künzler descobriram uma enzima notável em um fungo. Eles agora querem usá-lo para desenvolver novos medicamentos.

Os fungos parecem oferecer um reservatório verdadeiramente inesgotável de novas substâncias. Um desses fungos é o cogumelo jack-o'-lantern (Omphalotus olearius), que é encontrada em toda a região do Mediterrâneo e tem um corpo frutífero que brilha no escuro.

Mas não é esse efeito especial que interessa aos pesquisadores médicos; é uma enzima descoberta recentemente por pesquisadores da ETH liderados pelo microbiologista Markus Künzler.

Esta enzima, OphA, forma uma parte fundamental de uma via metabólica que mantém as pragas longe do cogumelo jack-o'-lantern. "Os fungos se protegem de predadores e competidores usando um coquetel de toxinas, muitos dos quais são proteínas ou peptídeos, "diz Künzler.

O cogumelo jack-o'-lantern usa a enzima OphA para fornecer a espinha dorsal de um desses peptídeos com grupos metil adicionais. Somente após esta alteração química e subsequente ciclização o peptídeo, onfalotina A, funcionar como uma toxina. O cogumelo o usa para repelir pragas como lombrigas.

Uma linha de produção difícil de manipular

Os peptídeos fúngicos também servem como drogas na medicina. Uma das mais conhecidas é a ciclosporina A, que tem sido usado em transplantes de órgãos, doenças autoimunes e medicamentos contra o câncer por quase 40 anos.

Este peptídeo carrega grupos metil em sua estrutura como onfalotina A. A forma do anel e os grupos metil são responsáveis ​​pelas características farmacológicas vantajosas da ciclosporina A, em particular sua disponibilidade oral - um fator que atualmente é um obstáculo significativo para drogas baseadas em peptídeos.

Ao contrário da onfalotina A, cuja espinha dorsal, como a maioria das proteínas e peptídeos em uma célula, é produzido pelo ribossomo, a ciclosporina A é construída a partir de aminoácidos por uma enorme enzima dedicada a essa tarefa. Esta enzima funciona como uma linha de produção na indústria automotiva. "Contudo, é difícil alterar biotecnologicamente esta linha de produção para produzir variantes da ciclosporina A, "diz Künzler.

Criação de novos peptídeos em forma de anel

Usando a enzima OphA, Contudo, pode ser possível criar novos peptídeos em forma de anel em vez de simplesmente variantes da onfalotina A. Graças aos grupos metil ligados a eles, estes novos peptídeos possuiriam características farmacológicas similarmente vantajosas àquelas da ciclosporina A.

Esta possibilidade se deve ao fato de que os peptídeos modificados por OphA são produzidos de forma ribossômica e, portanto, podem ser facilmente alterados por meio de alterações nos genes que codificam os peptídeos. Além disso, OphA parece ser menos seletivo sobre os peptídeos que pode alterar quimicamente. A enzima é, portanto, capaz de anexar grupos metil a uma ampla gama de diferentes peptídeos.

"Podemos produzir peptídeos iniciais biotecnologicamente diferentes e alterá-los usando OphA, que pode nos permitir criar peptídeos inteiramente novos com características farmacologicamente vantajosas, "explica Künzler.

OphA, portanto, permite a produção de bibliotecas de peptídeos em forma de anel com grupos metil como base para o desenvolvimento de drogas peptídicas. Essas bibliotecas de peptídeos podem então ser rastreadas para peptídeos que exibem uma característica biológica desejada, como a capacidade de se ligar a uma proteína alvo na terapia do câncer.

Devido aos grupos metil anexados, os péptidos identificados desta forma têm uma elevada probabilidade de manifestar características farmacológicas vantajosas. Isso significa que eles representam peptídeos líderes promissores para o desenvolvimento das respectivas terapêuticas de peptídeos. "Esta abordagem oferece vantagens claras em relação à eficiência de custo e probabilidade de sucesso quando comparada com abordagens em que os grupos metil são introduzidos no peptídeo apenas depois, "diz o microbiologista.

ETH Zurich solicitou uma patente para o uso de OphA e enzimas relacionadas para inserir grupos metil em peptídeos ribossomais e para o procedimento usado para criar bibliotecas de peptídeos correspondentes. Künzler recebeu uma bolsa CTI, atualmente sem um parceiro da indústria, para fornecer a prova de princípio de que a tecnologia funciona. Um spin-off também está em discussão. "Contudo, precisamos fornecer a prova de conceito para a tecnologia antes de começarmos a levantar fundos para um possível spin-off. ”Os próximos dois anos provavelmente farão ou quebrarão esse plano.

Especialistas entusiasmados

Os resultados de Künzler foram recebidos com entusiasmo entre os especialistas da área. O interesse em seu sistema foi alto em uma recente conferência sobre peptídeos no Canadá, e uma empresa também manifestou interesse em adquirir uma licença sobre a patente. "É divertido orientar a pesquisa fundamental para aplicações práticas, "diz Künzler.

Ele acredita que os fungos têm potencial para fornecer uma ampla gama de agentes que ocorrem naturalmente. Existem milhões de diferentes espécies de fungos, e o número de substâncias naturais promissoras é correspondentemente grande. Contudo, ele permanece um realista e reconhece que apenas uma pequena fração deles será aplicável como drogas. Talvez alguns daqueles de sua coleção de peptídeos estejam entre eles.