Uma das partes mais difíceis na descoberta de medicamentos é determinar como um medicamento realmente funciona no corpo. Demorou quase 100 anos para descobrir o alvo molecular da aspirina, mas mesmo com tecnologia de ponta, pode levar anos para desvendar como as drogas interferem nas células. E ainda, para desenvolver medicamentos que visam doenças de forma eficaz e são seguros - sem efeitos colaterais - esses insights moleculares são fundamentais.

Agora, um novo método desenvolvido por uma equipe de pesquisa internacional tem o potencial de acelerar a descoberta de alvos com a ajuda de células de levedura, que são uma versão mais simples das células humanas, mas muito mais conhecidas no nível molecular.

Equipes lideradas pelos professores Charles Boone, professor de genética molecular no Donnelly Centre da Universidade de Toronto, Chad Myers, da Universidade de Minnesota-Twin Cities, e os professores Minoru Yoshida e Hiroyuki Osada, do Centro RIKEN para Ciência de Recursos Sustentáveis ​​no Japão, desenvolveu uma nova abordagem de genética química para vincular um medicamento a um processo celular no qual ele atua.

Boone e Myers também são bolsistas no Instituto Canadense de Pesquisa Avançada, onde Boone é membro sênior e co-diretor do programa Redes Genéticas.

O estudo, publicado no jornal Nature Chemical Biology , testei como quase 14, 000 compostos, centenas dos quais anteriormente inexplorados, afetam os processos celulares básicos, para alertar os fabricantes de medicamentos sobre os produtos químicos com maior probabilidade de atingir uma doença específica. Os dados apontaram para ~ 1000 produtos químicos, muitos dos quais são produtos naturais derivados de micróbios do solo, como uma rica fonte de medicamentos potenciais contra muitas doenças, incluindo infecções, Alzheimer e câncer.

Apesar da tecnologia moderna, a descoberta de medicamentos ainda depende em grande parte de suposições. Para encontrar uma droga que, dizer, mata células cancerosas, cientistas vasculham bibliotecas contendo milhares de compostos químicos, a maioria dos quais não terá efeito algum.

"Existem muitos tipos diferentes de bibliotecas para escolher. Muitas vezes você escolhe uma biblioteca com base em sua disponibilidade ou custo, não qualquer tipo de informação funcional, e assim se torna um tiro no escuro, "diz o Dr. Jeff Piotrowski, um autor principal do artigo que era pós-doutorado nos laboratórios Yoshida e Boone e agora trabalha na empresa de biotecnologia de Boston, Yumanity Therapeutics, que usa células de levedura para encontrar medicamentos para doenças neurodegenerativas.

Com sua plataforma de genética química, Piotrowski e colegas conseguiram mostrar quais partes da célula são visadas por milhares de compostos de sete bibliotecas diferentes, seis dos quais foram amplamente explorados e incluem coleções do National Cancer Institute (NCI), o Instituto Nacional de Saúde e a empresa farmacêutica Glaxo-Smith-Kline. A sétima e maior coleção, da RIKEN no Japão, abriga milhares de produtos naturais virtualmente inexplorados de micróbios do solo.

As leveduras são atualmente o único organismo vivo no qual os cientistas têm um bom controle sobre os processos celulares básicos, como replicação e reparo de DNA, produção de energia, e transporte de moléculas de carga, permitindo-lhes ligar um medicamento a um bioprocesso específico.

"Ao fazer anotações nessas bibliotecas, podemos dizer qual biblioteca tem como alvo qual bioprocessamento na célula. Isso nos dá uma vantagem na vinculação de um composto a um alvo, que é talvez a parte mais desafiadora da descoberta de drogas, "diz Piotrowski.

Os dados revelados, por exemplo, que a biblioteca RIKEN contém compostos que agem de muitas maneiras diferentes:desde produtos químicos de combate a micróbios que podem ser usados ​​para tratar infecções, a drogas que visam o tráfico celular que está implicado nas doenças de Alzheimer e Parkinson, para aqueles que interferem com a replicação celular e podem ser usados ​​contra o câncer. Na verdade, a biblioteca RIKEN revelou ter muitos novos compostos com potencial anticâncer.

"Há muito tempo se pensa que os produtos naturais são mais diversificados em termos funcionais, que eles podem fazer mais coisas do que compostos puramente sintetizados e isso certamente parece ser verdade a partir de nossos dados, "diz Boone.

E porque os compostos naturais foram moldados pela evolução para agir nos organismos vivos, eles são melhores candidatos para medicamentos futuros do que compostos sintéticos que muitas vezes nem chegam às células. Não é nenhuma surpresa então que, de aspirina a penicilina, para o taxol de droga contra o câncer de sucesso, alguns de nossos melhores remédios vêm da natureza.

Os dados também revelaram substâncias químicas que influenciam mais de um processo na célula. Esses compostos têm maior probabilidade de causar efeitos colaterais e devem ser evitados. "Com o nosso mapa, podemos ver esses compostos promíscuos mais cedo e nos concentrar nos bons, "diz Piotrowski.

O estudo foi possível graças a um trabalho anterior de Boone, Myers, e a diretora do Donnelly Center, Brenda Andrews, que mapeou como milhares de genes interagem entre si para conduzir processos fundamentais na célula. A premissa básica aqui era que remover um gene pode não fazer nada porque há um sistema de backup em funcionamento, mas remover dois genes leva a um efeito profundo. É um pouco como tocar palitos onde remover um palito de cada vez não tem efeito, mas remover dois juntos traz a pilha para baixo, ou o torna mais forte.

Em vez de olhar para mutantes duplos, o presente estudo mediu como mutantes únicos combinados com drogas para influenciar o bem-estar das células. Isso permitiu aos pesquisadores identificar qual bioprocesso é afetado por um determinado medicamento, identificando assim o modo de ação do medicamento. A beleza do sistema empregado por este internacional, equipe de pesquisa multidisciplinar foi que ele integra todos os genes dentro do mesmo ensaio para avaliar o comportamento de todo o genoma em resposta a uma determinada droga em um experimento.