Os cientistas da EPFL desenvolveram uma molécula de ligante que conecta drogas peptídicas à albumina do soro sanguíneo e impede que sejam eliminadas pelos rins muito cedo. O ligante é fácil de sintetizar e pode estender a meia-vida dos peptídeos terapêuticos de minutos para vários dias.

Os peptídeos são moléculas biológicas, composto de sequências curtas de aminoácidos. Por serem fáceis de sintetizar, apresentam baixa toxicidade e alta eficiência, peptídeos como a insulina e outros hormônios podem ser usados ​​como drogas. Mas os peptídeos são rapidamente eliminados pelos rins, o que significa que só podemos usar drogas peptídicas que agem em minutos. Este problema pode ser superado conectando peptídeos a ligantes que ligam proteínas do soro sanguíneo, como a albumina, permitindo que o peptídeo permaneça na corrente sanguínea por mais tempo. Cientistas da EPFL já desenvolveram tal ligante, que é fácil de sintetizar e tem alta afinidade pela albumina humana. Publicado em Nature Communications , o novo ligante pode estender potencialmente a meia-vida dos peptídeos de minutos para vários dias.

Os peptídeos combinam uma série de características atraentes para drogas:baixa toxicidade e reações imunológicas, alta afinidade e eficácia para seus alvos, e síntese química acessível. O único problema é a "depuração renal":os peptídeos geralmente são eliminados pelos rins poucos minutos após entrarem no sangue do paciente. Por exemplo, um dos peptídeos mais comuns, insulina, tem meia-vida na corrente sanguínea de apenas 4-6 minutos. Outro hormônio, a ocitocina - administrada por via intravenosa para induzir ou acelerar o parto - tem meia-vida de 10-15 minutos.

Esses prazos curtos impostos pela depuração renal limitam severamente o potencial terapêutico dessas drogas potencialmente ideais. Uma maneira promissora de aumentar a meia-vida dos peptídeos é "pegá-los" nas proteínas do soro sanguíneo, como albumina, que é a proteína mais abundante no soro sanguíneo e tem meia-vida de dezenove dias. No entanto, requer uma molécula de ligante intermediária que pode ser anexada ao peptídeo durante a síntese, e também têm uma alta afinidade e seletividade para albumina humana.

O laboratório de Christian Heinis na EPFL já desenvolveu esse ligante, que tem alta afinidade pela albumina humana e - mais importante - é fácil de sintetizar e anexar a um peptídeo. O ligante é feito pela fusão de um ácido graxo com outro peptídeo. A molécula resultante é chamada de "quimera" e combina o melhor de dois mundos no campo dos ligantes de albumina.

Esforços anteriores construíram ligantes com base em ácidos graxos ou peptídeos, e experimentei insulina. Mas enquanto os ácidos graxos aumentaram um pouco a meia-vida da insulina, eles geralmente não ligam a albumina muito fortemente. Por outro lado, ligantes baseados em peptídeos ligam bem a albumina, mas mostrou baixa solubilidade, o que significa que não distribuiu muito bem a insulina no sangue.

O novo ligante literalmente reúne as vantagens dos ácidos graxos e dos peptídeos. Os pesquisadores procuraram uma sequência de aminoácidos que complementasse a ligação fraca do ácido graxo à albumina. Usando uma síntese "iterativa" elegante e método de triagem, eles descobriram uma sequência de peptídeos que aumenta a ligação do ácido graxo vinte e sete vezes. O ligante quimérico final se liga à albumina humana com alta afinidade (Kd =39 nM), é altamente solúvel, e pode ser anexado a drogas peptídicas usando técnicas de síntese padrão.

Os pesquisadores demonstraram in vivo que o ligante prolonga a meia-vida de vários peptídeos bioativos em mais de 25 vezes. Eles então anexaram o ligante a um peptídeo real desenvolvido para tratar a trombose patogênica, que tem uma meia-vida curta notoriamente impraticável. O ligante demonstrou estender a eficácia do peptídeo por várias horas, inibindo a doença em coelhos.

"Esperamos que a tag apresentada em nosso trabalho desperte o interesse de um público maior de pesquisa e negócios, porque é aplicável a virtualmente qualquer porção de peptídeo, incluindo pequenas proteínas, "diz Heinis." O ligante pode ser anexado a qualquer peptídeo durante a síntese de peptídeo em fase sólida em sintetizadores padrão, tornando-o facilmente acessível para laboratórios acadêmicos e industriais. "

A tecnologia inovadora também pode ser aplicada para modular as propriedades farmacocinéticas de peptídeos bicíclicos desenvolvidos pela Bicyclic Therapeutics, uma startup cofundada por Christian Heinis e Sir Greg Winter (MRC LMB Cambridge, Reino Unido) em 2009, e da qual a EPFL é acionista. Em 1º de junho deste ano, A Bicycle Therapeutics recebeu um investimento da série B de 52 milhões de dólares americanos. O foco da empresa é a plataforma de produtos de peptídeo bicíclico (bicicleta), que combina propriedades de várias entidades terapêuticas em uma única modalidade:exibindo a afinidade e farmacologia seletiva associada a anticorpos; a cinética de distribuição de pequenas moléculas, permitindo a rápida penetração do tumor; e a meia-vida farmacocinética "ajustável" e a depuração renal de peptídeos.