A proteína p38α é membro de uma família de moléculas que transmitem sinais externos por toda a célula, permitindo assim uma resposta celular apropriada, como proliferação, diferenciação, senescência, ou morte. Além disso, a participação de p38α em condições patológicas, como doenças inflamatórias crônicas e câncer, torna-o um alvo farmacológico promissor. A respeito disso, um quadro completo do mecanismo de ativação dessa proteína é essencial para projetar inibidores específicos que não afetem outros processos.

O jornal eLife publicou um estudo sobre p38α por Antonija Kuzmanic, uma bolsista do EU Marie Curie COFUND que está realizando um treinamento de pós-doutorado simultaneamente em dois laboratórios do IRB Barcelona - o Laboratório de Modelagem Molecular e Bioinformática e o Laboratório de Sinalização e Ciclo Celular. Pesquisa colaborativa entre o laboratório chefiado por Modesto Orozco e aquele liderado por Angel R. Nebreda, o último uma autoridade internacional em p38α, forneceu uma imagem integrativa do mecanismo de ativação de p38α e novos insights sobre os efeitos moleculares de várias moléculas que regulam a atividade enzimática da proteína.

Usando técnicas computacionais, pesquisadores decifraram os elementos-chave do complexo mecanismo molecular subjacente à atividade de p38α. Este estudo descreve o mecanismo de ativação da proteína em detalhes sem precedentes e reconcilia os resultados aparentemente contraditórios relatados em estudos estruturais anteriores. "Considerando a importância de p38α para processos patológicos, esperamos que o conhecimento obtido neste estudo ajude a direcionar a proteína com mais especificidade, "enfatiza Antonija Kuzmanic, primeiro autor do estudo.

Identificando novos inibidores

p38α já foi direcionado para doenças inflamatórias e alguns tipos de câncer; Contudo, nenhuma das drogas ainda chegou ao mercado. "Nosso estudo revela novas conformações da proteína, que pode ser usado como um ponto de partida em estudos de triagem virtual destinados a descobrir novos inibidores, "explica Kuzmanic. E ela acrescenta:"Também pudemos destacar importantes interações eletrostáticas, o que pode nos permitir explorar vias alternativas de ativação com maior especificidade ”.

Uma abordagem de biologia computacional

"Usamos apenas técnicas computacionais. Principalmente, empregamos várias simulações de dinâmica molecular combinadas com uma técnica de amostragem avançada chamada metadinâmica, "explica Kuzmanic. Esta combinação tem uma vantagem sobre as simulações de dinâmica molecular padrão, uma vez que permite aos pesquisadores observar grandes mudanças conformacionais em uma quantidade razoável de tempo computacional. Ela continua a dizer, "somos capazes de adicionar significância estatística às conformações que observamos em nossas simulações".