Uma colaboração de pesquisa entre A * STAR e a Universidade de Oxford gerou uma abordagem simples e eficiente para a montagem de moléculas orgânicas que se mostram promissoras como drogas terapêuticas. A equipe baseou-se em uma estratégia favorecida pela indústria farmacêutica, planejando uma rota sintética para um intermediário avançado que, no final da síntese, poderia ser diversificado em cinco moléculas-alvo.

"A divergência de estágio final de um intermediário versátil permite acesso rápido a uma ampla gama de moléculas semelhantes a drogas para a descoberta de drogas, "explica Jayasree Seayad do Instituto A * STAR de Ciências Químicas e de Engenharia, que co-liderou o trabalho ao lado de Darren Dixon de Oxford.

A equipe usou uma reação catalisada por irídio para sintetizar cinco membros diversos de uma família de moléculas que ocorrem naturalmente - alcalóides de aspidosperma - derivadas de uma planta com flor endêmica da América do Sul. Seu método permitiu que cada molécula-alvo fosse sintetizada em menos de dez etapas de simples, materiais prontamente disponíveis.

Fundamental para a síntese foi a criação de um intermediário adequadamente avançado. A equipe escolheu um composto cíclico contendo nitrogênio e oxigênio conhecido como δ-lactama. Tratamento com o catalisador de irídio e um agente redutor, removeu o átomo de oxigênio deste composto estável, ajudando a convertê-lo em uma enamina altamente reativa. A molécula de enamina então reagiu com sua própria cauda, desencadeando uma cascata de reações de formação de ligações para produzir uma molécula alvo pentacíclica chamada minovina e um produto natural quadracíclico vincaminorina.

"O intermediário enamina passa por duas vias de reação diferentes em cascata para formar dois alcalóides naturais esqueleticamente distintos em um único recipiente." Seayad diz.

Tornando simples, mudanças de uma etapa para o intermediário avançado δ-lactama estável antes de convertê-lo na enamina reativa, a equipe também pode sintetizar vários outros alcalóides de aspidosperma.

Como acontece com qualquer molécula orgânica complexa, cada uma das moléculas-alvo feitas pela equipe pode existir em duas formas possíveis, conhecidos como enantiômeros, que são imagens espelhadas. Uma forma é encontrada na natureza, enquanto o outro não é - e ambos exibem respostas químicas bastante diferentes.

Para interagir com o corpo como pretendido, a maioria dessas moléculas de drogas também são produzidas em uma forma de enantiômero único. Atualmente, a abordagem da equipe produz os dois enantiômeros possíveis em quantidades iguais. "O próximo passo em nosso trabalho será expandir essa estratégia sintética para sintetizar seletivamente esses alcalóides naturais, "Seayad diz.