Os peptídeos são cadeias curtas de aminoácidos que ocorrem em nosso corpo, em plantas ou bactérias para controlar diversas funções. Vários peptídeos são usados ​​como drogas, como a insulina, que controla o metabolismo do açúcar; e ciclosporina, que suprime a rejeição de órgãos após os transplantes. Mais de 40 peptídeos já foram aprovados como drogas, gerando receitas na casa dos bilhões. Existem várias centenas de medicamentos à base de peptídeos atualmente em testes clínicos.

Mas quase nenhum desses medicamentos-peptídeos pode ser tomado por via oral. Uma vez que os peptídeos são uma parte importante dos alimentos, o estômago e os intestinos abrigam inúmeras enzimas que podem degradá-los, o que significa que a maioria dos medicamentos à base de peptídeos não sobrevive à passagem pelo trato gastrointestinal.

A esperança de gerar peptídeos mais estáveis ​​veio de peptídeos 'cíclicos', cujas extremidades são unidas por pontes químicas, tornando-as mais estáveis ​​do que as lineares, porque suas estruturas são menos flexíveis e, portanto, mais difíceis de serem atacadas por enzimas. Em 2018, o grupo de pesquisa de Christian Heinis na EPFL desenvolveu um formato de peptídeo denominado peptídeos de ponte dupla, onde os peptídeos são ciclizados por duas pontes químicas que fornecem estabilidade ainda maior. Apesar de seu sucesso, a maioria desses peptídeos não era suficientemente estável para sobreviver à enorme pressão enzimática encontrada no trato gastrointestinal.

Agora, O grupo de Heinis desenvolveu um novo método que identifica entre bilhões de peptídeos de ponte dupla aqueles que se ligam a uma doença alvo de interesse e sobrevivem às enzimas do trato gastrointestinal. O método é publicado em Nature Biomedical Engineering , e envolve três etapas.

Primeiro, bilhões de sequências peptídicas aleatórias codificadas geneticamente são ciclizadas por duas pontes químicas que impõem restrições conformacionais às estruturas dos peptídeos, de modo que são mais difíceis de atacar por enzimas. Segundo, esta biblioteca de peptídeos é exposta a enzimas do intestino da vaca para eliminar todos os peptídeos que não são estáveis. Na terceira e última etapa, os cientistas mergulham proteínas-alvo no pool de peptídeos sobreviventes para pescar aqueles que se ligam ao alvo da doença desejada. "É um pouco como procurar uma agulha em um palheiro, e este método torna isso fácil, "diz Heinis.

Com este método, os pesquisadores tiveram sucesso pela primeira vez na evolução de peptídeos alvo específicos que podem resistir à degradação no trato gastrointestinal. Por exemplo, eles deram aos ratos um peptídeo líder que inibe a trombina - um importante alvo antitrombose - na forma de uma pílula. O peptídeo permaneceu intacto no estômago e intestinos, e mesmo que tenha atingido a corrente sanguínea em quantidades bastante pequenas, a maior parte permaneceu totalmente intacta em todo o trato gastrointestinal. Este é um passo fundamental para a engenharia de drogas peptídicas orais.

O grupo de Heinis agora está aplicando o novo método para desenvolver peptídeos orais que atuam diretamente em alvos gastrointestinais, o que significa que eles não precisam viajar para a corrente sanguínea. "Estamos nos concentrando em doenças inflamatórias crônicas do trato gastrointestinal, como doença de Crohn e colite ulcerativa, bem como infecções bacterianas, ", diz Heinis." Já tivemos sucesso na geração de peptídeos resistentes a enzimas contra o receptor da interleucina-23, um alvo importante dessas doenças, que afetam milhões de pacientes em todo o mundo sem qualquer droga oral disponível. "