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    Sinalização a jusante:os cílios liberam ectossomos para transmitir mensagens importantes no rim

    A marcação por imunogold de Exoc5-myc (um componente do exocisto) em células MDCK mostra pontos pretos ao longo do cílio primário (pontas de seta) e vesículas associadas (setas). A imagem foi tirada em 53, Ampliação de 400X. Crédito:Esta imagem foi publicada anteriormente em baixa ampliação em Biologia molecular da célula (Zuo, X., Guo, C., Lipschutz, J.H. 2009 Biologia molecular da célula . 20:2522-2529) e é usado com permissão.

    Embora o cílio seja conhecido pelos cientistas há mais de 100 anos, só recentemente foi reconhecido que desempenha papéis importantes na fisiologia. Praticamente todas as células têm um cílio primário que funciona para detectar o fluxo de fluido, transmite sinais químicos para outras células e controla o crescimento celular. Defeitos na função dos cílios levam a uma classe de doenças chamadas ciliopatias, que incluem doença renal policística, discinesia ciliar primária e síndrome de Bardet-Biedl.

    Vesículas extracelulares (EVs), transportadores ligados à membrana com cargas complexas que incluem proteínas, lipídios e ácidos nucléicos, funcionar na comunicação celular de longa distância, mas como os cílios contribuem para a produção de EV não estava claro para a comunidade científica. Novo trabalho de pesquisadores da Medical University of South Carolina (MUSC), publicado online em 6 de novembro pela Journal of Biological Chemistry , mostra que os cílios primários geram aproximadamente 60% dos pequenos EVs produzidos pelas células do túbulo renal e que a manipulação do comprimento dos cílios afeta a produção de EVs. Além disso, o conteúdo de proteína dos EVs é muito diferente dependendo do comprimento dos cílios.

    "Por muitos anos, as pessoas pensavam que os EVs representavam um sistema de descarte de lixo - uma maneira de a célula se livrar das coisas de que não precisava. Mas acho que está bastante claro que EVs pequenos (50-150nm) representam um dos principais mecanismos de sinalização da célula, "diz Joshua H. Lipschutz, M.D., o presidente Arthur V. Williams e diretor da Divisão de Nefologia do MUSC. "Esta é a primeira demonstração real em células de mamíferos que ectossomos, EVs produzidos por cílios primários em oposição a exossomos, que são EVs que são semelhantes em tamanho, mas se formam nos corpos multivesiculares da célula, são tão proeminentes. "

    Um dos principais componentes da ciliogênese - o processo de geração de um cílio - é o exocisto, um complexo de oito proteínas que é altamente conservado e foi descoberto pela primeira vez na levedura. Trabalhos anteriores mostraram que a perda do componente 5 do complexo exocisto (EXOC5), uma das oito proteínas que compõem o exocisto, faz com que cílios muito curtos ou nenhum cílio sejam produzidos. Por outro lado, o aumento da expressão de EXOC5 faz com que os cílios se alonguem.

    Em seu trabalho atual, Lipschutz e colegas levaram esses dados um passo adiante e examinaram a contribuição do exocisto para a produção de EV. Eles compararam três grupos de células:células renais normais, células renais que perderam EXOC5 e células renais que produzem mais EXOC5 do que o normal. Todos os três grupos eram significativamente diferentes uns dos outros. As células que perderam EXOC5 tinham cílios muito curtos ou ausentes e também produziram menos EVs. Por outro lado, as células que produziram mais EXOC5 tinham cílios mais longos e produziram significativamente mais EVs. A análise do conteúdo de proteína dos EVs que foram feitos sob essas várias condições mostrou diferenças dramáticas, o que sugere que a capacidade desses EVs de sinalizar para outras células era diferente em cada condição.

    Os pesquisadores então expandiram seu trabalho. Eles geraram células renais que perderam a expressão da proteína de transporte intraflagelar 88 (IFT88), uma proteína que também é necessária para a formação adequada de cílios. Essas células novamente mostraram uma redução na produção de EV como aquela observada em condições onde EXOC5 foi reduzido. Finalmente, os pesquisadores fizeram um camundongo com EXOC5 esgotado especificamente nas células renais do túbulo proximal e mostraram que EVs isolados da urina desses camundongos tinham um conteúdo de proteína diferente dos EVs de camundongos normais, com muitas das mesmas mudanças observadas nas linhas de células.

    "O que é empolgante e surpreendente é que muitos dos pequenos EVs parecem ser ectossomos porque os cílios representam apenas 0,2% da membrana celular, mas são um dos principais motores da produção de EVs, "diz Lipschutz.

    Resumindo, Lipschutz e colegas associaram a presença e o comprimento dos cílios primários de mamíferos à produção de EV. A perda de EXOC5 ou IFT88 resultou em cílios mais curtos que produziram menos EVs, enquanto a presença de mais EXOC5 resultou em cílios mais longos que produziram mais EVs. Mais importante, as proteínas que foram encontradas nesses vários EVs eram muito diferentes. Isso tem implicações importantes para a comunicação intercelular que não se limita ao rim.

    "Esses ectossomos não estão apenas na urina, mas também estão provavelmente no sangue e podem desempenhar um papel na biologia de muitos sistemas, incluindo câncer, "diz Lipschutz.

    Como a maioria das células tem um cílio primário, defeitos nos cílios podem afetar muitos tipos de tecidos diferentes. No futuro, Lipschutz planeja trabalhar com outros pesquisadores da MUSC para examinar EVs em outros tecidos com cílios prejudicados, incluindo tecidos dos olhos e do coração.

    "Essas organelas, que há 20 anos as pessoas escreviam eram remanescentes da evolução, como o apêndice de organelas, não são apenas mecanossensores e quimiossensores, mas também estão envolvidos na criação de uma parte significativa dos EVs que estão centralmente envolvidos na sinalização celular, "diz Lipschutz." Acho que estamos descobrindo cada vez mais coisas que cílios, que contém entre 500 e 1000 proteínas, fazer e como eles são importantes. "


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