p Por que alguns biofármacos têm vida útil mais longa do que outros é um problema que confunde cientistas e fabricantes. Até mesmo o mesmo medicamento, produzidos por diferentes fabricantes, pode variar em sua vida útil. p Os professores Kelvin Lee e Abraham Lenhoff da Universidade de Delaware oferecem uma visão sobre uma maneira como isso pode acontecer em uma classe especial de medicamentos chamados anticorpos monoclonais, que compreendem uma grande fração de biofármacos.

p Medicamentos tradicionais de pequenas moléculas, como ibuprofeno ou aspirina, são fabricados usando bem definidos, reações químicas discretas entre vários compostos químicos. Biofarmacêuticos, por outro lado, são moléculas muito maiores e mais complexas que são fabricadas por células em crescimento que produzem uma proteína desejada (muitas vezes, um anticorpo) que é purificado para criar o medicamento.

p Biofármacos podem ser usados ​​para tratar cânceres e doenças autoimunes ou inflamatórias, tais como artrite reumatóide e doença de Crohn. Adalimumab, por exemplo, é um anticorpo monoclonal que bloqueia a inflamação causada pela artrite reumatóide ligando-se à proteína sinalizadora que desencadeia o inchaço.

p O corpo humano produz milhões de anticorpos em pequenas quantidades. Os anticorpos são o que o protegem de infecções, e até certo ponto, da doença. Por exemplo, uma vacina contra a catapora ajuda o corpo a aprender a produzir anticorpos contra o vírus da catapora. Se você pegar varicela depois de ser vacinado, o corpo organiza suas tropas de anticorpos e as envia para encontrar, e ligar, para o vírus; em seguida, sinaliza ao sistema imunológico para eliminá-lo do corpo.

p "Assim que você conseguir que o celular comece a fazer a droga para você, então você cultiva muitas células, purificar a droga, formulá-lo e enviá-lo para consultórios médicos e hospitais. Isso é simplificado, claro, mas geralmente é como essas classes de medicamentos são feitas, "disse Lee, o Professor Gore de Engenharia Química e diretor do Instituto Nacional de Fabricação dos EUA para Inovação na Fabricação de Biofármacos (NIIMBL) na UD.

p O problema é que as células não produzem apenas o anticorpo desejado (ou seja, o remédio), as células produzem milhares de outras proteínas, também. Quando um medicamento é fabricado, essas outras proteínas são removidas por meio de um processo denominado purificação. Contudo, algumas proteínas podem grudar no anticorpo e seguir seu caminho durante o processo de fabricação. Os fabricantes desenvolveram métodos para separar as moléculas nas costas de diferentes maneiras, em momentos diferentes durante a fabricação, mas podem ocorrer problemas se a proteína da carona "parecer" ou se comportar como o medicamento-alvo.

p Adicionado a isso, drogas baseadas em anticorpos muitas vezes são misturadas com aditivos químicos para manter a medicação segura e estável por um período de tempo, digamos seis ou 12 meses. Um estabilizador comumente usado é o polissorbato. A função do polissorbato é manter o anticorpo da proteína em solução.

p Um desafio que a indústria biofarmacêutica observou é que o nível de polissorbato encontrado em alguns medicamentos pode diminuir com o tempo. Esse obstáculo pode encurtar a vida útil de um medicamento. Por muitos anos, não havia nenhuma razão discernível para a degradação do polissorbato em alguns casos, mas não em outros casos.

p Descobrindo o problema, conduzindo novas soluções

p Em trabalhos anteriores financiados pela National Science Foundation, Lee e Lenhoff estavam colaborando para entender quais proteínas contaminantes, ou impurezas, pode ser especialmente difícil de remover de um medicamento. Lee é especialista em analisar misturas complexas e identificar todas as diferentes proteínas dentro, um campo chamado proteômica. Lenhoff, o professor Allan P. Colburn de Engenharia Química, é especialista em separar misturas de proteínas.

p Por meio de uma série de experimentos, as equipes de pesquisa identificaram algumas dezenas de proteínas que pareciam ser impurezas difíceis de remover. Uma proteína que surgiu como interessante por seu potencial de permanecer durante todo o processo de fabricação como uma impureza foi a lipase de lipoproteína.

p As lipases são enzimas que mastigam as gorduras. A lipoproteína lipase é uma enzima comum encontrada no corpo humano que decompõe os triglicerídeos, um tipo de gordura encontrada no sangue com associação conhecida a doenças cardíacas e problemas de colesterol.

p "A lipoproteína lipase é um exemplo de proteína que se associa a anticorpos e às vezes não pode ser separada dos anticorpos usando abordagens padrão. pode, em última análise, seguir seu caminho através do processo de fabricação até a outra extremidade, "disse Lee.

p Os pesquisadores ficaram curiosos para saber se a lipase de lipoproteína poderia contribuir para a degradação do polissorbato e focaram experimentos adicionais na redução da quantidade de lipase de lipoproteína para determinar o que, caso existam, efeito que teve no polissorbato. Descobriu-se que a redução da quantidade de lipase de lipoproteína que estava presente diminuiu a taxa de degradação do polissorbato.

p "Sabíamos, por meio do trabalho de outros profissionais da área, já em 2010, que a quantidade de degradação do polissorbato parecia estar relacionada aos problemas que as pessoas veem na estabilidade da droga, "explicou Lee." Agora, nossa pesquisa publicada mostra uma ligação clara entre a presença de lipase de lipoproteína e degradação de polissorbato, que tem sido um problema chave que a indústria tem enfrentado há vários anos. "

p Os pesquisadores desenvolveram um método para reduzir a quantidade de lipase de lipoproteína que é produzida pelas células, a fim de reduzir a quantidade que pode aparecer a jusante como uma impureza em formulações de medicamentos à base de anticorpos relevantes. Eles patentearam a ideia com a ajuda do Escritório de Inovação Econômica e Parcerias (OEIP) da UD. Dois ex-alunos de doutorado da UD, Kristen Valente e Nick Levy, ambos trabalham agora na indústria biofarmacêutica, são nomeados na patente.

p Embora a técnica se aplique apenas a medicamentos que podem sofrer degradação do polissorbato, os pesquisadores consideram que é uma etapa incremental que pode ajudar a informar a indústria de manufatura.

p "É uma questão de controle de qualidade, e quando você está falando sobre a vida das pessoas em jogo, você realmente presta muita atenção nisso, "disse Lenhoff.

p Lee concordou, embora admitisse que o que acontece a seguir permanece incerto.

p "Quando a tecnologia for adotada, ou por quem, Não sei, "disse ele." Mas, agora existem algumas soluções claras que as pessoas podem seguir para melhorar potencialmente a fabricação de um suprimento estável de medicamentos que podem sofrer degradação do polissorbato. "