A ativação excessiva de inflamassomas está associada a várias doenças, incluindo gota, doença de Alzheimer, aterosclerose e diabetes tipo 2. Dado o papel fundamental dos macrófagos tanto na ativação do inflamassoma quanto na fagocitose de nanopartículas, a descoberta de nanopartículas antiinflamatórias direcionadas especificamente aos macrófagos poderia modular de forma mais eficaz a resposta inflamatória, minimizando os efeitos fora do alvo em outros tipos de células.



No entanto, descobriu-se que a maioria dos nanomateriais atualmente relatados promovem, em vez de inibir, a ativação do inflamassoma.

Um estudo publicado na revista National Science Review demonstraram que os nanocristais de liga de níquel-cobalto apresentam notável eficácia na supressão da ativação de três inflamassomas, nomeadamente NLRP3, NLRC4 e AIM2, em macrófagos primários. Posteriormente, os pesquisadores empregaram dois modelos de doenças, colite e peritonite aguda, para avaliar o impacto dos nanocristais de liga de níquel-cobalto no tratamento da superativação do inflamassoma.

As descobertas revelaram que os nanocristais de liga de níquel-cobalto melhoraram efetivamente os sintomas da doença em camundongos no modelo de colite, incluindo a mitigação da perda de peso, a restauração do comprimento do cólon e o alívio dos danos ao epitélio da mucosa intestinal. Além disso, no modelo de peritonite aguda, estes nanocristais atenuaram significativamente a quimiotaxia de neutrófilos na cavidade peritoneal de camundongos.

Para confirmar se os nanocristais de liga de níquel-cobalto requerem internalização celular para exercer seus efeitos antiinflamatórios, os autores realizaram experimentos usando um inibidor de endocitose amplamente utilizado, a citocalasina D. O tratamento com citocalasina D reduziu significativamente a internalização de nanocristais de liga de níquel-cobalto por macrófagos.

Além disso, a inibição da internalização dos nanocristais pelos macrófagos levou a uma diminuição dos seus efeitos anti-inflamatórios, indicando que a ação anti-inflamatória dos nanocristais de liga de níquel-cobalto depende da sua absorção celular.

Para investigar se os efeitos antiinflamatórios dos nanocristais de liga de níquel-cobalto são atribuídos à sua morfologia geométrica ou composição elementar, os autores sintetizaram nanopartículas de níquel e nanopartículas de cobalto sob condições idênticas às dos controles, que exibiram morfologias distintas em comparação com os nanocristais de liga de níquel-cobalto . No entanto, tanto as nanopartículas de níquel quanto as nanopartículas de cobalto também inibiram significativamente a ativação do inflamassoma.

Portanto, os autores atribuíram o efeito inibitório dos nanocristais de liga de níquel-cobalto à composição elementar e não à sua forma geométrica. Estas descobertas sugerem que os nanomateriais contendo níquel e cobalto podem oferecer oportunidades para a concepção de nanofármacos com propriedades anti-inflamatórias.

Revelar os mecanismos biológicos subjacentes à ação dos nanomateriais é crucial para as suas potenciais aplicações médicas. No entanto, elucidar o mecanismo biológico pelo qual estes nanocristais anti-inflamatórios de amplo espectro inibem a ativação do inflamassoma apresenta desafios significativos usando abordagens experimentais biológicas convencionais.

Para resolver isso, os pesquisadores conduziram o sequenciamento de RNA e o ensaio de cromatina acessível por transposase com sequenciamento (ATAC-Seq), levando à identificação de um RNA não codificante relatado anteriormente, Neat1, conhecido por estar envolvido na montagem do inflamassoma. Após o tratamento com nanocristais de liga de níquel-cobalto, a expressão de Neat1 foi significativamente reduzida.

Estudos anteriores demonstraram que a regulação negativa da expressão de Neat1 por si só inibe significativamente a ativação dos inflamassomas NLRP3, NLRC4 e AIM2. Os resultados do ATAC-Seq revelaram uma redução significativa na acessibilidade da cromatina do corpo do gene e das regiões promotoras de Neat1 no grupo tratado com nanocristais de liga de níquel-cobalto, sugerindo que a inibição da ativação do inflamassoma pelos nanocristais de liga de níquel-cobalto é alcançada através do supressão da transcrição Neat1 em vez de promover sua degradação.

Este estudo foi conduzido em colaboração pelo Dr. Shu-Hong Yu, Dr. Kun Qu da Universidade de Ciência e Tecnologia da China, juntamente com o professor Yang Lu da Universidade de Tecnologia de Hefei.

Mais informações: Jun Lin et al, Nanocristais de liga de níquel-cobalto inibem a ativação de inflamassomas, National Science Review (2023). DOI:10.1093/nsr/nwad179
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