Pesquisadores propõem nova estratégia para melhorar a eficiência da entrega nanoterapêutica em tumores
NPs formam pools subendoteliais nas junções endoteliais em tumores. um , Imagens de microscopia estereoscópica de tumores 4T1 de carcinoma mamário murino na orelha de camundongo. b , Imagens IVM mostrando pools de NP (seta branca) em tumores 4T1 após administração i.v. injeção de 1,1′-dioctadecil-3,3,3′,3′-tetrametilindodicarbocianina, sal 4-clorobenzenossulfonato (DiD) marcado com PEG-b -NPs poliméricos PLGA. c , Quantificação dos números e diâmetros de pools de NP em diferentes modelos de tumor (ou seja, tumores ectópicos 4T1, MC38 e Panc02 e câncer de mama PDX ortotópico, tumores MC38 e Panc02) (n = 3 amostras biologicamente independentes). d , O número de pools de NP em tumores 4T1 de camundongos após injeção com CPT marcado com fluorescência, dextrano, NPs (~90 nm), lipossomas DOPC (~120 nm) e micropartículas (MPs; 2–5 μm) (n = 3 amostras biologicamente independentes). e , Z pilhas compostas por fatias de imagens individuais de tumores 4T1 (esquerda) foram compiladas e renderizadas em reconstruções 3D (direita) para análise de posicionamento espacial de pools de NP. CE, célula endotelial. f , imagens IVM e reconstruções 3D de pools de NP e células endoteliais marcadas com CD31, mostrando que os pools de NP estavam localizados nas junções célula-célula endotelial. g , Análise de posicionamento espacial de pools de NP subendoteliais em Actb – EGFP camundongos repórteres fluorescentes portadores de tumores MC38. As imagens mostram que os pools estavam localizados no lado abluminal das células endoteliais e ocorriam nas lacunas juncionais endoteliais. h , imagens IVM mostrando pools de NP subendoteliais em tumores 4T1 de camundongos após tratamentos com PBS (injeção it, Ctrl) ou histamina (it, 1,65 mg kg
–1
). Número de pools de NP por mm
2
vaso em tumores 4T1 de camundongos após tratamento com histamina (n = 3 amostras biologicamente independentes). P = 6,2 × 10
−5
. eu , Mudanças na intensidade de fluorescência de NPs em pools de NP individuais e traços de intensidade de fluorescência de extravasamento de NP do pool ao longo do tempo (n = 3 amostras biologicamente independentes). As imagens apresentadas são representativas de pelo menos três experimentos independentes. Dados em c , d e h são mostrados como média ± dp. Diferenças significativas foram avaliadas usando um Student t- bicaudal não pareado. teste (h ). Crédito:Nanotecnologia da Natureza (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01498-w Uma equipe liderada pelo Prof. Wang Yucai e pelo Prof. Associado Jiang Wei da Universidade de Ciência e Tecnologia da China (USTC) da Academia Chinesa de Ciências (CAS) revelou o mecanismo das membranas basais vasculares do tumor (BM) bloqueando nanopartículas ( NPs) pela primeira vez e desenvolveu uma estratégia imuno-dirigida para aumentar a penetração de NP através da barreira BM. O trabalho deles foi publicado na Nature Nanotechnology .
Pesquisas anteriores sobre o transporte nanoterapêutico da vasculatura para o tumor dependiam principalmente do efeito de Permeabilidade e Retenção Melhorada (EPR), que acredita que as NPs podem atravessar a barreira endotelial vascular do tumor, a última defesa da penetração das NP, explorando a alta permeabilidade de vasos tumorais. No entanto, os ensaios clínicos descobriram que os NPs transportam apenas cerca de 0,7% dos medicamentos para o tumor, sugerindo outros mecanismos para dificultar a penetração dos NP.
Para esclarecer esse mecanismo subestimado, a equipe empregou microscopia intravital não invasiva de múltiplas etapas e revelou que o BM que circunda as células endoteliais e as células murais dos vasos tumorais impede gravemente o extravasamento de NPs, formando pools de NP perivasculares no vazio subendotelial.
Depois de analisar com precisão o posicionamento espacial, a microestrutura e as causas dos pools de NP, a equipe descobriu ainda que a degradação enzimática do BM poderia reduzir significativamente o pool de NP, aumentando a eficiência de transporte da nanomedicina. Com base nesta descoberta, a equipe desenvolveu uma estratégia imuno-impulsionada usando enzimas proteolíticas localizadas liberadas por leucócitos inflamatórios para criar uma janela temporária no BM, permitindo uma liberação explosiva de NPs profundamente no tumor, aumentando significativamente o enriquecimento de nanomedicamentos e o efeito terapêutico.
O estudo não apenas propõe uma nova estratégia de transporte de nanomedicina distinta do EPR, mas também fornece um novo suporte teórico para a aplicação de nanoterapêuticos no câncer, avançando a compreensão do mecanismo de transporte transvascular de NPs.
Mais informações: Qin Wang et al, Rompendo a barreira da membrana basal para melhorar a administração nanoterapêutica aos tumores, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01498-w Informações do diário: Nanotecnologia da Natureza
Fornecido pela Universidade de Ciência e Tecnologia da China
