Nanocorpos direcionados a Panx1 interagem com a cascata inflamatória NLRP3 em camundongos com overdose de paracetamol. um Visão geral da cascata de sinalização NLRP3 na hepatotoxicidade induzida por paracetamol (APAP). A sobredosagem em camundongos com APAP desencadeia a metabolização oxidativa catalisada pelas enzimas do citocromo (CYP) P450 nos hepatócitos. A formação associada de NAPQI causa necrose, que desencadeia uma resposta inflamatória mediada por Panx1 no fígado. A abertura dos canais Panx1 leva à liberação extracelular de ATP subjacente à maturação da IL-1β mediada por NLRP3. b Camundongos adultos receberam uma overdose de APAP (300 mg/kg) ou foram mantidos sem tratamento (UTC). Após 2 h, alguns camundongos receberam adicionalmente nanocorpo (Nb1, Nb3, Nb9 ou Nb não-alvo (10 mg/kg)) ou N -acetilcisteína (NAC) (200 mg/kg). A amostragem foi realizada 24 horas após a sobredosagem com APAP. Os níveis de proteína hepática de CYP2E1, Panx1, NLRP3, pró-caspase-1 e IL-1β foram avaliados por análise de imunotransferência. Os níveis de proteína foram normalizados em relação ao conteúdo total de proteína e expressos como alteração relativa em comparação com camundongos APAP (n = 4 (UTC e APAP) ou n = 12 (Nb1, Nb3, Nb9, Nb não-alvo e NAC) animais por grupo). Todos os dados foram analisados por testes t não pareados com correção de Welch ou análise de variância paramétrica unidirecional seguida de testes post hoc com correção de Bonferroni. Os dados foram expressos como médias ± DP. Crédito:Journal of Nanobiotechnology (2023). DOI:10.1186/s12951-023-02137-1 Mathieu Vinken, professor do laboratório de Toxicologia e Dermatocosmetologia In Vitro (IVTD) da Vrije Universiteit Brussel, e o estudante de doutorado Raf Van Campenhout desenvolveram uma técnica baseada na tecnologia de nanocorpos para prevenir a inflamação do fígado.
Nanocorpos, ou anticorpos de domínio único, são fragmentos de anticorpos que podem se ligar seletivamente a um antígeno específico. Por serem simples de produzir e reagir de maneiras muito específicas, são frequentemente utilizados em diversas aplicações biotecnológicas, terapêuticas e de diagnóstico.
“Durante um projeto de investigação anterior financiado por uma bolsa inicial do ERC, a minha equipa descobriu que um tipo específico de molécula, as panexinas, desempenhava um papel importante em certas doenças inflamatórias”, diz Vinken.
"As panexinas são moléculas semelhantes a tubos encontradas na membrana celular. Em um estado saudável, esses tubos estão fechados, mas quando doentes, eles se abrem, permitindo a passagem de substâncias, levando à inflamação e, eventualmente, à morte celular. Ao usar nanocorpos, a abertura desses tubos de panexina é suprimida, interrompendo a reação inflamatória."
Vinken está trabalhando com o professor Nick Devoogdt e o pós-doutorado Timo De Groof do grupo de pesquisa Molecular Imaging and Therapy da VUB. Devoogdt e De Groof são especializados na criação e visualização de nanocorpos.
“VUB tem uma longa tradição de pesquisa em nanocorpos”, diz Devoogdt. "Essa tradição começou com o professor Raymond Hamers. Em 1989, com sua esposa, Cécile Casterman, e Serge Muyldermans, ele descobriu que o sangue de camelo continha um tipo menor de anticorpo. A descoberta levou a vários derivados e a várias técnicas terapêuticas inovadoras."
"Através do trabalho de Mathieu Vinken, descobrimos outra direção de pesquisa promissora. Especificamente, conseguimos mostrar que a tecnologia de nanocorpos funciona muito melhor no caso de overdose de paracetamol do que o remédio atual que usa acetilcisteína."
“Nanocorpos fecham panexinas com eficiência sem precedentes”, diz Vinken. Até agora, a pesquisa foi conduzida in vitro e em modelo de rato. Na próxima etapa, um estudo clínico investigará possíveis efeitos colaterais.
O potencial dos nanocorpos específicos da panexina para tratar estados de doenças mais complexos em combinação com outros agentes será eventualmente investigado. As descobertas foram publicadas no
Journal of Nanobiotechnology . A equipa também apresentou um pedido de patente com vista a um maior desenvolvimento (comercial) da tecnologia e a atrair investidores ou parceiros de negócios para colaboração.
Mais informações: Raf Van Campenhout et al, Inibidores do canal pannexina1 baseados em nanocorpos reduzem a inflamação na lesão hepática aguda,
Journal of Nanobiotechnology (2023). DOI:10.1186/s12951-023-02137-1
Fornecido por Vrije Universiteit Brussel
