O aumento de infecções por bactérias resistentes a medicamentos é um dos problemas de saúde globais mais graves do mundo, estimando-se que cause 10 milhões de mortes anualmente até o ano de 2050. Alguns dos patógenos bacterianos mais virulentos e resistentes a antibióticos são a principal causa de doenças potencialmente fatais. , infecções adquiridas no hospital, particularmente perigosas para pacientes imunocomprometidos e gravemente doentes. A síntese tradicional e contínua de antibióticos simplesmente não será capaz de acompanhar a evolução das bactérias.
Para evitar o processo contínuo de sintetizar novos antibióticos para atingir as bactérias à medida que evoluem, os engenheiros da Penn analisaram um novo recurso natural para moléculas de antibióticos.

Um estudo recente sobre a busca de peptídeos criptografados com propriedades antimicrobianas no proteoma humano localizou antibióticos de ocorrência natural em nossos próprios corpos. Usando um algoritmo para identificar sequências específicas em nosso código de proteína, uma equipe de pesquisadores da Penn, juntamente com colaboradores, liderados por César de la Fuente, Professor Assistente Presidencial em Psiquiatria, Bioengenharia, Microbiologia e Engenharia Química e Biomolecular, e Marcelo Torres, um pós-doutorado no laboratório de de la Fuente, foram capazes de localizar novos peptídeos, ou cadeias de aminoácidos, que, quando clivadas, indicavam seu potencial para afastar bactérias nocivas.

Agora, em um novo estudo publicado no ACS Nano , a equipe, juntamente com Angela Cesaro, principal autora e pós-doc no laboratório de la Fuente, identificaram três peptídeos antimicrobianos distintos derivados de uma proteína no plasma humano e demonstraram suas habilidades em modelos de camundongos. Angela Cesaro realizou grande parte das atividades durante seu doutorado. sob a supervisão da autora correspondente, Professora Angela Arciello, da Universidade de Nápoles Federico II. O estudo colaborativo também inclui a Universidade de Utrecht, na Holanda.

"Identificamos o sistema cardiovascular como um ponto de acesso para potenciais antimicrobianos usando uma abordagem algorítmica", diz de la Fuente. "Então olhamos mais de perto para uma proteína específica no plasma."

Apolipoproteína B é uma proteína no plasma sanguíneo que transporta lipídios, como o colesterol, por todo o corpo. No entanto, quando essa proteína é quebrada, seus blocos de construção peptídicos exibem funções completamente diferentes.

Usando seu algoritmo, a equipe isolou três peptídeos da apolipoproteína B e testou sua capacidade de afastar diferentes tipos de bactérias, incluindo aquelas que causam infecções por estafilococos e pneumonia.

Cada um dos três peptídeos foi capaz de permear a membrana citoplasmática da bactéria, matar a célula e impedir o crescimento de biofilmes. Além disso, quando usados ​​em conjunto ou com antibióticos farmacêuticos, seu efeito antibiótico aumentou significativamente, exigindo uma dosagem menor para combater a infecção.

A equipe também avaliou se esses peptídeos promovem resistência a antibióticos nessas bactérias.

“Há muitas maneiras pelas quais nossas células imunológicas e peptídeos antimicrobianos atacam e combatem a infecção bacteriana”, diz de la Fuente. “O que é único nos peptídeos que estamos examinando é sua capacidade de atacar a membrana bacteriana, uma estrutura que requer vários genes para construir e manter. , então os antimicrobianos, como os peptídeos que descrevemos aqui, que atacam vários alvos ao mesmo tempo, são mais bem-sucedidos em impedir a resistência bacteriana."

"No experimento de evolução de resistência que realizamos em nosso laboratório, foi surpreendente ver a rapidez com que novas bactérias resistentes a antibióticos comuns são selecionadas e, ao contrário, como os peptídeos criptografados descobertos no plasma não levam a esse tipo de seleção. ", diz César. “Esse comportamento pode derivar de um mecanismo de defesa do hospedeiro desenvolvido em humanos e evolutivamente conservado ao longo do tempo. ."

Na verdade, são as propriedades físico-químicas da própria membrana bacteriana que permitem que os peptídeos tenham tanto sucesso nessa luta.

"Os peptídeos agem rapidamente nas membranas das bactérias invasoras por meio de diferentes mecanismos", diz Torres. "Nesse caso, as membranas bacterianas atuam como ímãs, atraindo os peptídeos antimicrobianos e, como essas propriedades da membrana são complexas e não podem ser facilmente alteradas para evitar a atração peptídica, as bactérias são consequentemente superadas pelos peptídeos antimicrobianos e destruídas, com múltiplos obstáculos na maneira de desenvolver qualquer resistência na próxima geração."

A remoção do potencial de resistência significa que esses peptídeos podem ser usados ​​como antibiótico para uma ampla gama de infecções bacterianas e permanecem eficientes por mais tempo do que os antibióticos tradicionais.

Finalmente, para aumentar a estabilidade para testar a função antimicrobiana in vivo, um peptídeo foi projetado, sintetizado e usado em um modelo de camundongo. O experimento mostrou uma infecção bacteriana da pele tratada com o peptídeo sintético baseado nos antibióticos naturais identificados a partir da Apolipoproteína B, que foi capaz de erradicar a infecção em quatro dias com uma única dose.

"O sangue era um lugar claro para procurar peptídeos criptografados conforme determinado pelo algoritmo, e esses resultados fornecem uma ligação entre as proteínas do plasma humano e nossa imunidade inata", diz de la Fuente. “Continuamos a procurar esses peptídeos além do sangue, em todos os outros locais do corpo para fornecer essa ligação com os sistemas nervoso, digestivo e imunológico também”. + Explorar mais

Pesquisadores mostram que peptídeos 'criptografados' podem ser a fonte de antibióticos naturais