Pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas desenvolveram uma plataforma de imunoterapia contra o câncer guiada por ultrassom que gera imunidade antitumoral sistêmica e melhora a eficácia terapêutica do bloqueio do checkpoint imunológico. Os resultados do estudo pré-clínico foram publicados hoje na Nature Nanotechnology .
Como a primeira plataforma de seu tipo, a abordagem de Imunoterapia do Câncer (MUSIC) guiada por ultra-som assistida por microbolhas emprega nanocomplexos combinados com microbolhas para fornecer efetivamente monofosfato de adenosina-monofosfato de guanosina cíclico (cGAMP), um imunotransmissor envolvido na imunidade anticâncer, em células apresentadoras de antígenos (APCs). Dentro das APCs, as microbolhas liberam cGAMP para ativar a via GMP-AMP sintase (cGAS) estimuladora dos genes do interferon (STING), que estimula as respostas do interferon tipo I que são essenciais para iniciar as células T específicas do tumor.

No estudo pré-clínico, a estratégia MUSIC demonstrou uma taxa de erradicação completa do tumor de 60% quando administrada como monoterapia em modelos de câncer de mama. Quando combinado com um anticorpo anti-PD-1, o MUSIC melhorou significativamente as respostas antitumorais com efeitos de toxicidade mínimos, incluindo controle aprimorado do tumor primário e diminuição da progressão da doença sistêmica. Além disso, a terapia combinada demonstrou benefício de sobrevida superior, com um aumento de 76% na sobrevida mediana em comparação com qualquer terapia isolada.

"Ao investigar os mecanismos de ação na produção de uma ativação STING robusta, identificamos uma nova estratégia para ativar as respostas imunes antitumorais inatas e adaptativas", disse Wen Jiang, MD, Ph.D., professor assistente de Oncologia de Radiação e pesquisador do estudo. co-autor sênior. "Nossas descobertas mostram que a estratégia MUSIC é capaz de abrir caminho para novas estratégias guiadas por imagem para imunoterapia direcionada ao câncer".

A imunoterapia transformou o tratamento do câncer, oferecendo benefícios clínicos para pacientes com câncer metastático refratário ao tratamento, como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de células renais. No entanto, nem todos os pacientes respondem ao bloqueio do checkpoint imunológico. Portanto, desenvolver uma estratégia de imunoterapia mais eficaz para beneficiar um número maior de pacientes com câncer com doença localizada e metastática continua sendo uma necessidade clínica não atendida.

“Embora a maioria das imunoterapias contra o câncer se concentre em estimular o ramo adaptativo do sistema imunológico do corpo, tem havido uma percepção crescente de que os ramos inato e adaptativo do sistema imunológico do corpo precisam ser engajados para gerar imunidade antitumoral ideal”, Jiang Jiang disse. "Esse entendimento levou ao desenvolvimento de novas imunoterapias que visam os reguladores do sistema imunológico inato, incluindo a via cGAS-STING".

Agonistas naturais, como dinucleotídeos cíclicos, ativam a via cGAS-STING, mas as preocupações com a entrada citosólica ruim, a estabilidade sérica e a toxicidade sistêmica têm sido as principais limitações para a tradução clínica. Para superar esses desafios, Jiang e seus colaboradores desenvolveram o MUSIC como a primeira estratégia de imunoterapia de câncer guiada por imagem que usa o direcionamento de anticorpos para ativar STING em APCs por meio da entrega de drogas moleculares.

Como as microbolhas também servem como agentes de contraste para o ultrassom, os pesquisadores usam scanners de ultrassom para obter imagens do tumor e identificar com precisão o local onde as microbolhas se acumularam. Depois de confirmar que as microbolhas estão ligadas aos tumores, os pesquisadores ativam frequências ultrassônicas, que fazem com que as microbolhas oscilem e estourem, criando poros transitórios na membrana celular que permitem que os ácidos nucleicos sejam transferidos diretamente para o citosol celular. Essa técnica, chamada sonoporação, já foi usada em células tumorais, mas a plataforma MUSIC é a primeira a ligar nanocomplexos a microbolhas para entregar imunotransmissores cGAMP diretamente em APCs.

"A beleza de nossa plataforma é que as máquinas de ultrassom já estão clinicamente disponíveis em muitos ambientes ambulatoriais e as microbolhas são agentes de contraste aprovados pela FDA para imagens de ultrassom", disse Jiang. "Portanto, esperamos que haja uma oportunidade muito real de traduzir a MÚSICA em uma aplicação clínica para beneficiar pacientes com câncer".

O mesmo conceito e princípio de design por trás da tecnologia de microbolhas da plataforma MUSIC pode ser prontamente traduzido para sistemas em nanoescala para entrega sistêmica direcionada e ativação de sensores imunológicos inatos sob orientação de imagem para aplicações de imunoterapia contra o câncer, acrescentou Jiang.

“Nossa plataforma MUSIC é empolgante porque fornece uma nova estrutura para o desenvolvimento de imunoterapia guiada por imagem usando biomateriais acusticamente responsivos para permitir ativação imunológica eficiente, direcionada e robusta para produzir efeitos antitumorais potentes, minimizando a toxicidade sistêmica”, disse Jiang. “A versatilidade da plataforma MUSIC poderia ser aplicada à entrega direcionada de outros agentes imunoestimulantes, como vacinas baseadas em nucleotídeos, mRNAs e outras terapias genéticas para várias doenças humanas”. + Explorar mais

O direcionamento da interleucina-6 pode ajudar a aliviar os efeitos colaterais da imunoterapia