À medida que crescem, os tumores sólidos cercam-se de uma parede de defesas moleculares espessa e difícil de penetrar. Fazer as drogas passarem por essa barricada é notoriamente difícil. Agora, cientistas da UT Southwestern desenvolveram nanopartículas que podem quebrar as barreiras físicas em torno dos tumores para alcançar as células cancerígenas. Uma vez dentro, as nanopartículas liberam sua carga útil:um sistema de edição de genes que altera o DNA dentro do tumor, bloqueando seu crescimento e ativando o sistema imunológico.
As novas nanopartículas, descritas em Nature Nanotechnology , efetivamente interrompeu o crescimento e a disseminação de tumores ovarianos e hepáticos em camundongos. O sistema oferece um novo caminho para o uso da ferramenta de edição de genes conhecida como CRISPR-Cas9 no tratamento do câncer, disse o líder do estudo Daniel Siegwart, Ph.D., Professor Associado de Bioquímica na UT Southwestern.

"Embora o CRISPR ofereça uma nova abordagem para o tratamento do câncer, a tecnologia foi severamente prejudicada pela baixa eficiência de entrega de cargas úteis em tumores", disse o Dr. Siegwart, membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

Nos últimos anos, a tecnologia CRISPR-Cas9 deu aos pesquisadores uma maneira de editar seletivamente o DNA dentro das células vivas. Embora o sistema de edição de genes ofereça o potencial de alterar os genes que estão impulsionando o crescimento do câncer, a entrega de CRISPR-Cas9 a tumores sólidos tem sido um desafio.

Por mais de uma década, o Dr. Siegwart e seus colegas estudam e projetam nanopartículas lipídicas (LNPs), pequenas esferas de moléculas gordurosas que podem transportar carga molecular (incluindo vacinas recentes de mRNA COVID-19) para o corpo humano. Em 2020, o grupo do Dr. Siegwart mostrou como direcionar nanopartículas para tecidos específicos, o que era um desafio limitando o campo.

No novo trabalho, direcionado ao câncer, os pesquisadores começaram com as nanopartículas que já haviam otimizado para viajar até o fígado. Eles adicionaram um pequeno pedaço de RNA (chamado RNA de interferência curto ou siRNA) que poderia desligar a quinase de adesão focal (FAK), um gene que desempenha um papel central na manutenção das defesas físicas de vários tumores.

"O direcionamento do FAK não apenas enfraquece a barricada em torno dos tumores e torna mais fácil para as próprias nanopartículas entrarem no tumor, mas também abre caminho para permitir a entrada de células imunes", disse Di Zhang, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado. bolsista da UTSW e primeiro autor do artigo.

Dentro das nanopartículas recém-projetadas, os pesquisadores encapsularam a maquinaria CRISPR-Cas9 que poderia editar o gene PD-L1. Muitos cânceres usam esse gene para produzir altos níveis da proteína PD-L1, que freia a capacidade do sistema imunológico de atacar tumores. Os cientistas mostraram anteriormente que a interrupção do gene PD-L1, em alguns tipos de câncer, pode levantar esses freios e permitir que o sistema imunológico de uma pessoa mate as células cancerígenas.

Drs. Siegwart, Zhang e seus colegas testaram as novas nanopartículas em quatro modelos de camundongos de câncer de ovário e fígado. Eles primeiro mostraram que, ao adicionar siRNA para desligar o FAK, a matriz de moléculas ao redor dos tumores era menos rígida e mais fácil de penetrar do que o normal. Em seguida, eles analisaram as células tumorais e descobriram que muito mais nanopartículas atingiram as células, alterando efetivamente o gene PD-L1.

Finalmente, eles descobriram que os tumores em camundongos tratados com as nanopartículas que visavam FAK e PD-L1 encolheram para cerca de um oitavo do tamanho dos tumores tratados apenas com nanopartículas vazias. Além disso, mais células imunes se infiltraram nos tumores e os camundongos tratados sobreviveram, em média, cerca de duas vezes mais.

Mais trabalho é necessário para mostrar a segurança e eficácia das nanopartículas em uma variedade de tipos de tumor. Os pesquisadores disseram que a terapia pode ser útil em conjunto com imunoterapias de câncer existentes que visam usar o sistema imunológico para atacar tumores.

"Após o sucesso mundial das vacinas LNP COVID-19, todos estamos nos perguntando o que mais os LNPs podem fazer. Aqui desenvolvemos novos LNPs capazes de fornecer vários tipos de drogas genéticas simultaneamente para melhorar os resultados terapêuticos no câncer. Há claramente um grande potencial para medicamentos LNP para tratar diferentes tipos de doenças", disse o Dr. Siegwart. + Explorar mais

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