p Espectromicroscopia de raios-X na linha de luz de microscopia de raios-X de varredura (I08), aqui na Diamond, tem sido utilizado para localizar compostos quimicamente reduzidos de ferro e cálcio em placas de proteínas derivadas de cérebros de pacientes com doença de Alzheimer. O estudo, publicado em Nanoescala , lançou luz sobre a forma como as espécies metálicas contribuem para a patogênese da doença de Alzheimer e podem ajudar a direcionar futuras terapias. p A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa associada à demência e à redução da expectativa de vida. A doença é caracterizada pela formação de placas e emaranhados de proteínas no cérebro que prejudicam a função. Bem como placas de proteína, a homeostase de íons metálicos perturbada também está ligada à patogênese, e os níveis de ferro, em particular, são elevados em certas regiões do cérebro.

p Uma equipe de cientistas com uma longa história na exploração da biomineralização nos cérebros de Alzheimer começou a caracterizar as espécies de ferro que estão associadas às placas de proteína amilóide. Eles extraíram amostras do cérebro de dois pacientes falecidos com Alzheimer e aplicaram espectromicroscopia de raios-X síncrotron para diferenciar as fases do óxido de ferro nas amostras.

p Eles notaram evidências de que a redução química do ferro, e, de fato, a formação de um óxido de ferro magnético chamado magnetita, que não é comumente encontrado no cérebro humano, ocorreu durante a formação da placa amilóide, uma descoberta que pode ajudar a informar os resultados das futuras terapias de Alzheimer.

p Espécies reduzidas de ferro

p A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência, que afeta aproximadamente 850, 000 pessoas no Reino Unido. Com a expectativa de que a prevalência da doença de Alzheimer aumente nas próximas décadas, e sem cura ou tratamento, a pesquisa sobre a patogênese da doença é vital.

p Uma das marcas do Alzheimer é a formação de placas amilóides. Eles surgem através do acúmulo de amiloide-β, que forma depósitos insolúveis no cérebro e prejudica sua função. Ao lado da formação da placa, a homeostase do metal também é perturbada. Os níveis de ferro estão aumentados em várias regiões do cérebro de Alzheimer e altas concentrações de formas quimicamente reduzidas de ferro estão associadas a características patológicas da doença.

p Uma colaboração entre cientistas da Keele University, University of Warwick, A Universidade da Flórida e a Universidade do Texas em San Antonio se propuseram a estudar a relação entre as espécies reduzidas de ferro e o β-amiloide. Esta equipe já tinha um histórico no estudo de metais no cérebro de Alzheimer e seu trabalho é sustentado pela hipótese de que houve mais redução química de ferro do que o normal quando os agregados de β-amiloide.

p "Estávamos interessados ​​em saber como o ferro interage com a proteína amiloide quando está formando os depósitos insolúveis. Queríamos olhar para materiais humanos para ver se há evidências para o processo que vemos in vitro, "explicou a Dra. Joanna Collingwood, Professor associado da University of Warwick e membro da equipe de pesquisa.

p Núcleos de placa amilóide extraídos

p A equipe extraiu núcleos da placa amilóide de dois pacientes falecidos que tiveram um diagnóstico formal de Alzheimer. A microscopia de transmissão de varredura de raios-X foi conduzida na Advanced Light Source (ALS) em Berkeley, EUA e na linha de luz I08 em Diamond. Uma série de imagens foi tirada em energias de fótons abrangendo uma borda de absorção para produzir uma 'pilha', que foram usados ​​para determinar o estado de oxidação química dos minerais em cada região de interesse. Dicroísmo circular magnético de raios-X in situ (XMCD) também foi conduzido em I08 para sondar o estado magnético das espécies de ferro, e assim confirmar a presença de minerais de ferro magnético.

p O Dr. Collingwood explicou a importância de I08 no estudo:"Precisávamos ser capazes de ver em uma escala de comprimento que fosse relevante para as estruturas dentro dos núcleos da placa amilóide, o que exigia uma linha de luz capaz de trabalhar com resolução de dezenas de nanômetros e que nos permitisse observar os metais de transição. Pudemos coletar informações sobre os componentes orgânicos, observando as características espectrais do conteúdo de proteína, e então olhando para as distribuições de metal associadas ao material orgânico. Isso nos permitiu criar imagens e analisar materiais orgânicos e inorgânicos da mesma região da amostra, sem qualquer tipo de rotulagem. "

p Produção de radicais livres

p A equipe viu muitos tipos de formas reduzidas de ferro nos núcleos da placa amilóide extraída. Eles deduziram que a redução química atípica do ferro e o aumento do ciclo redox no cérebro de Alzheimer contribuíram para a patogênese da doença.

p "Onde você tem redução química de ferro, isso fornece a oportunidade para a produção catalítica de radicais livres. Danos causados ​​por radicais livres foram relatados em locais de agregação amiloide, então a toxicidade associada à amilóide pode ser impulsionada pela redução do ferro, "explicou o Dr. Collingwood.

p Curiosamente, com a ajuda do XMCD, eles também viram uma espécie magnética incomum de ferro chamada magnetita dentro das placas. As observações pticográficas no ALS indicaram que a magnetita nesta amostra era biogênica, e não derivado de fontes industriais, como poluentes, conforme relatado em outro estudo recente.

p A equipe acrescentou ainda mais à base de conhecimento da patologia de Alzheimer ao encontrar evidências de cálcio nas placas amilóides, e demonstrou que múltiplas fases de cálcio devem coexistir nas placas, algo que nunca havia sido relatado.

p A próxima etapa da equipe é olhar diretamente no tecido cerebral humano, em vez de extrair os núcleos da placa amilóide, e também para explorar metais de transição adicionais. Em outro lugar, ensaios clínicos com drogas modificadoras de ferro estão em andamento para a doença de Alzheimer, portanto, este trabalho será inestimável para a interpretação dos resultados desses ensaios.