A normalização dos vasos sanguíneos do tumor melhora a entrega de apenas os menores nanomedicamentos
p Painéis superiores:configurações de controle. Painéis inferiores:Tecido tumoral mamário após normalização dos vasos sanguíneos. Esquerda:Poucas das nanopartículas grandes são visíveis. À direita:as nanopartículas menores penetraram bem. Crédito:Vikash Chauhan / Nature Nanotech.
p A combinação de duas estratégias concebidas para melhorar os resultados do tratamento do câncer - drogas antiangiogênese e nanomedicamentos - só terá sucesso se os menores nanomedicamentos forem usados. Um novo estudo de pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), aparecendo em
Nature Nanotechnology , descobre que a normalização dos vasos sanguíneos dentro dos tumores, que melhora a entrega de drogas quimioterápicas padrão, pode bloquear a entrega de moléculas de nanoterapia maiores. p "Descobrimos que a normalização vascular apenas aumenta a entrega dos menores nanomedicamentos às células cancerosas, "diz Vikash P. Chauhan, do Laboratório Steele de Biologia Tumoral no Departamento de Radiação Oncológica do MGH, autor principal do relatório. "Também mostramos que os menores nanomedicamentos são inerentemente melhores do que os maiores na penetração de tumores, sugerindo que nanomedicamentos menores podem ser ideais para a terapia do câncer. "
p Os tumores precisam gerar seu próprio suprimento de sangue para continuar crescendo, mas os vasos que suprem os tumores tendem a ser desorganizados, superdimensionado e com vazamentos. Isso não apenas evita a entrega de drogas quimioterápicas às células não próximas aos vasos tumorais, mas o vazamento de plasma para fora dos vasos sanguíneos aumenta a pressão dentro do tumor, reduzindo ainda mais a capacidade das drogas de penetrar nos tumores. O tratamento com drogas que inibem a angiogênese - o processo pelo qual novos vasos são gerados - reduz algumas dessas anormalidades, um processo denominado normalização vascular que demonstrou melhorar o tratamento de alguns tipos de câncer com drogas quimioterápicas padrão.
p Na verdade, os nanomedicamentos são projetados para explorar a anormalidade dos vasos tumorais. Enquanto as moléculas das drogas quimioterápicas padrão têm cerca de um nanômetro - um bilionésimo de um metro - as moléculas de nanomedicina são de 10 a 100 vezes maiores, grande demais para penetrar nos poros dos vasos sanguíneos em tecidos normais, mas pequeno o suficiente para passar pelos poros superdimensionados dos vasos tumorais. Uma vez que o tamanho dos nanomedicamentos deve mantê-los fora dos tecidos normais, eles são prescritos para reduzir os efeitos colaterais negativos da quimioterapia.
p O estudo atual foi projetado para investigar se o uso de drogas antiangiogênese para normalizar a vasculatura tumoral melhoraria ou impediria a entrega de nanomedicamentos às células tumorais. Em estudos usando um modelo de camundongo com câncer de mama, os investigadores primeiro confirmaram que o tratamento com DC101, um anticorpo para uma molécula essencial para o crescimento dos vasos sanguíneos, diminuiu temporariamente o diâmetro dos vasos sanguíneos do tumor aumentados. Eles então mostraram que essa normalização vascular melhorou a penetração em tumores de partículas de 12 nanômetros, mas não de moléculas de 60 ou 125 nanômetros.
p Um modelo matemático preparado pela equipe do MGH previu que, enquanto os poros anormalmente grandes nas paredes dos vasos sanguíneos do tumor levam ao aumento da pressão dentro do tumor que impede a entrada de drogas, reduzir o tamanho dos poros por tratamento antiangiogênese aliviaria a pressão intratumoral, permitindo a entrada das moléculas que se encaixam nos poros menores. Para testar esta previsão, eles trataram camundongos com tumores de mama implantados com DC101 e Doxil, uma versão de 100 nanômetros do medicamento quimioterápico doxorrubicina, ou com DC101 e Abraxane, uma versão de 10 nanômetros do paclitaxel. Embora o tratamento com ambos os quimioterápicos retarde o crescimento do tumor, a normalização vascular com DC101 melhorou a eficácia apenas do Abraxane e não teve efeito no tratamento com DOXIL.
p "Uma variedade de nanomedicamentos anticâncer estão atualmente em uso ou em ensaios clínicos, "diz Chauhan, que é aluno de pós-graduação na Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas de Harvard (SEAS). "Nossas descobertas sugerem que a combinação de nanomedicamentos menores com terapias antiangiogênicas pode ter um efeito sinérgico e que nanomedicativos menores devem penetrar em tumores inerentemente mais rápido do que nanomedicamentos maiores, devido aos princípios físicos que regem a penetração de drogas. Embora pareça que o desenvolvimento futuro de nanomedicamentos deva se concentrar em torná-los pequenos - cerca de 12 nanômetros de tamanho - também precisamos investigar maneiras de melhorar a entrega dos nanomedicamentos maiores que estão atualmente em uso. "
p "Os agentes antiangiogênicos são prescritos para um grande número de pacientes com câncer em combinação com a terapêutica convencional, "explica Rakesh K. Jain, PhD, diretor do Steele Lab e autor sênior e correspondente do
Nature Nanotechnology relatório. "Nosso estudo fornece diretrizes sobre como combinar os medicamentos antiangiogênicos com nanoterapêuticos." Jain é Cook Professor of Radiation Oncology (Tumor Biology) na Harvard Medical School.