p (PhysOrg.com) - Uma equipe multi-institucional de pesquisadores e médicos publicou a primeira prova de que uma nanopartícula direcionada pode trafegar em tumores, entregar pequenos RNAs interferentes de fita dupla (siRNAs), e desligar a produção de uma proteína importante do câncer usando um mecanismo conhecido como interferência de RNA (RNAi). Além disso, a equipe forneceu a primeira demonstração de que este novo tipo de terapia, infundido na corrente sanguínea, pode chegar a tumores humanos de uma forma dependente da dose, isso é, um maior número de nanopartículas enviadas para o corpo leva a um maior número de nanopartículas nas células tumorais. Essas duas descobertas foram obtidas em ensaios clínicos de fase I, nos quais os pesquisadores estão testando uma construção de nanopartícula-siRNA como uma terapia anticâncer. p Esses resultados, que foram publicados no jornal Natureza , demonstrar a viabilidade do uso de nanopartículas e terapêuticas baseadas em RNAi em pacientes, e abrir a porta para futuras terapêuticas "revolucionárias" que atacam o câncer e outras doenças no nível genético, diz o líder da equipe Mark E. Davis, do California Institute of Technology. O Dr. Davis também é membro do Nanosystems Biology Cancer Center, um Centro do Instituto Nacional do Câncer para Excelência em Nanotecnologia do Câncer.

p A descoberta de RNAi, o mecanismo pelo qual fitas duplas de genes de silêncio de RNA, ganhou aos pesquisadores Andrew Fire e Craig Mello o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2006. Os cientistas relataram pela primeira vez a descoberta desse novo mecanismo em vermes em um artigo de 1998 da Nature. Desde então, o potencial desse tipo de inibição de gene para levar a novas terapias para doenças como o câncer tem sido muito elogiado.

p "RNAi é uma nova maneira de interromper a produção de proteínas, "diz o Dr. Davis. O que o torna uma ferramenta potencialmente poderosa, ele adiciona, é o fato de que seu alvo não é uma proteína, o alvo típico para drogas anticâncer. As áreas vulneráveis ​​de uma proteína podem estar escondidas em suas dobras tridimensionais, tornando difícil para muitas terapêuticas alcançá-los. Em contraste, A interferência de RNA tem como alvo o RNA mensageiro (mRNA) que codifica a informação necessária para fazer uma proteína em primeiro lugar.

p "Em princípio, "diz o Dr. Davis, "isso significa que cada proteína agora pode ser drogada porque sua inibição é realizada pela destruição do mRNA. E podemos ir atrás dos mRNAs de uma forma bem planejada, dados todos os dados genômicos que estão e estarão disponíveis."

p Ainda, tem havido numerosos obstáculos potenciais para a aplicação da tecnologia de RNAi como terapia em humanos. Um dos mais problemáticos foi encontrar uma maneira de transportar a terapêutica, que são constituídos por siRNAs frágeis, nas células tumorais após injeção direta na corrente sanguínea. Dr. Davis, Contudo, teve uma solução. Mesmo antes da descoberta do RNAi, ele e sua equipe começaram a trabalhar em maneiras de entregar ácidos nucléicos às células por meio da corrente sanguínea. Eles finalmente criaram um sistema de quatro componentes, apresentando um polímero único chamado ciclodextrina, que se automontam na presença de RNA em um alvo, nanopartículas contendo siRNA. O sistema de entrega de siRNA está em desenvolvimento clínico pela Calando Pharmaceuticals, Inc., baseado em Pasadena, Califórnia.

p "Essas nanopartículas são capazes de levar os siRNAs para o local-alvo dentro do corpo, "diz o Dr. Davis. Assim que atingirem o alvo, nesse caso, as células cancerosas dentro dos tumores, as nanopartículas entram nas células e liberam os siRNAs.

p Como parte de seu estudo, a equipe foi capaz de detectar e imagens de nanopartículas dentro de células biopsiadas de tumores de vários dos participantes do estudo de fase I. Além disso, Dr. Davis e seus colegas foram capazes de mostrar que quanto maior a dose de nanopartículas administrada ao paciente, quanto maior o número de partículas encontradas dentro das células tumorais - o primeiro exemplo desse tipo de resposta dependente da dose usando nanopartículas direcionadas. Melhor ainda, Dr. Davis diz, as evidências mostraram que os siRNAs haviam feito seu trabalho. Nas células tumorais analisadas pelos pesquisadores, o mRNA que codifica a proteína ribonucleotídeo redutase de crescimento celular - o alvo do siRNA encapsulado na nanopartícula - foi degradado. Esta degradação, por sua vez, levou a uma perda da proteína.

p Mais ao ponto, os fragmentos de mRNA encontrados tinham exatamente o comprimento e a sequência que deveriam ter se tivessem sido clivados no local direcionado pelo siRNA, observa o Dr. Davis. "É a primeira vez que alguém encontra um fragmento de RNA de células de um paciente mostrando que o mRNA foi cortado exatamente na base certa através do mecanismo de RNAi, "ele diz." Isso prova que o mecanismo de RNAi pode acontecer usando siRNA em um ser humano.

p Este trabalho, que é detalhado em um artigo intitulado, "Evidência de RNAi em humanos a partir de siRNA administrado sistemicamente por meio de nanopartículas direcionadas, "foi apoiado em parte pela NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer, uma iniciativa abrangente projetada para acelerar a aplicação da nanotecnologia para a prevenção, diagnóstico, e tratamento do câncer. Investigadores do Jonsson Compresensive Cancer Center, a Universidade da Califórnia, Los Angeles, South Texas Accelerated Research Therapeutics (START), o Centro Abrangente do Câncer da Cidade da Esperança, e Calando Pharmaceuticals também participaram deste estudo.

p Um resumo deste artigo está disponível no site da revista.