Os cientistas da EPFL criaram um novo modelo de computador que pode ajudar a projetar melhor as drogas alostéricas, que controlam as proteínas "à distância".

As enzimas são proteínas grandes que estão envolvidas em praticamente todos os processos biológicos, facilitando uma infinidade de reações bioquímicas em nossas células. Por causa disso, um dos maiores esforços no projeto de medicamentos hoje visa controlar as enzimas sem interferir em seus chamados sítios ativos - a parte da enzima onde ocorre a reação bioquímica. Esta abordagem "à distância" é chamada de "regulação alostérica", e a previsão de vias alostéricas para enzimas e outras proteínas despertou considerável interesse. Cientistas da EPFL, com colegas nos EUA e no Brasil, desenvolveram agora uma nova ferramenta matemática que permite previsões alostéricas mais eficientes. O trabalho é publicado em PNAS .

Drogas alostéricas

A regulação alostérica é um mecanismo molecular fundamental que modula vários processos celulares, ajustando-os e tornando-os mais eficientes. A maioria das proteínas contém partes em sua estrutura distantes de seu sítio ativo que podem ser direcionadas para influenciar seu comportamento "à distância". Quando uma molécula moduladora alostérica - seja natural ou sintética - se liga a tal local, muda a estrutura 3D da proteína, afetando assim sua função.

A principal razão pela qual os locais alostéricos são de tal interesse para o projeto de drogas é que eles podem ser usados ​​para inibir ou melhorar a atividade de uma proteína, por exemplo. a força de ligação de uma enzima ou de um receptor. Por exemplo, diazepam (Valium) atua em um local alostérico do receptor GABAA no cérebro, e aumenta sua capacidade de ligação. Seu antídoto, flumazenil (Lanexat), atua no mesmo site, mas, em vez disso, inibe o receptor.

De um modo geral, uma droga alostérica também seria usada em uma dose comparativamente mais baixa do que uma droga que atua diretamente no sítio ativo da proteína, proporcionando tratamentos mais eficazes com menos efeitos colaterais.

Desenvolvendo um modelo alostérico

Apesar da importância dos processos alostéricos, ainda não entendemos totalmente como uma molécula que se liga a uma parte distante e aparentemente sem importância de uma grande proteína pode alterar sua função de forma tão dramática. A chave está na arquitetura geral da proteína, que determina quais tipos de mudanças 3D um efeito alostérico terá.

O laboratório de Matthieu Wyart na EPFL procurou responder a várias questões relacionadas ao nosso conhecimento atual das arquiteturas alostéricas. Os cientistas os classificam em dois tipos:dobradiças, que causam mudanças 3D semelhantes a tesouras, e cisalhar, que envolvem dois aviões movendo-se lado a lado. Apesar de ser limpo mecanicamente, os dois modelos não capturam todos os casos de efeitos alostéricos, onde certas proteínas não podem ser classificadas como tendo arquiteturas de dobradiça ou cisalhamento.

Os pesquisadores exploraram arquiteturas alostéricas alternativas. Especificamente, eles olharam para a estrutura das proteínas como esferas empacotadas aleatoriamente que podem evoluir para realizar uma determinada função. Quando uma esfera se move de uma certa maneira, este modelo pode ajudar os cientistas a rastrear seu impacto estrutural em toda a proteína.

Usando essa abordagem, os cientistas abordaram várias questões que os modelos convencionais não respondem de forma satisfatória. Quais tipos de "arquitetura" 3D são suscetíveis a efeitos alostéricos? Quantas proteínas funcionais com uma arquitetura semelhante são? Como isso pode ser modelado e desenvolvido em um computador para oferecer previsões para o design de medicamentos?

Usando a teoria e o poder do computador, a equipe desenvolveu um novo modelo que pode prever o número de soluções, suas arquiteturas 3D e como as duas se relacionam. Cada solução pode até ser impressa em uma impressora 3D para criar um modelo físico.

O modelo propõe uma nova hipótese para arquiteturas alostéricas, introduzindo o conceito de que certas regiões da proteína podem atuar como alavancas. Essas alavancas amplificam a resposta induzida pela ligação de um ligante e permitem a ação à distância. Esta arquitetura é uma alternativa aos projetos de dobradiça e cisalhamento reconhecidos no passado. A abordagem computacional também pode ser usada para estudar a relação entre co-evolução, mecânica, e função, embora esteja aberto a muitas extensões no futuro.