Vários fatores podem enfraquecer as ligações de hidrogênio:

1. Temperatura: À medida que a temperatura aumenta, as moléculas ganham mais energia cinética e vibram mais intensamente. Este aumento da vibração interrompe as interações eletrostáticas que mantêm unidas as ligações de hidrogênio.

2. Solvente: Os solventes polares podem competir com as interações de ligações de hidrogênio. Por exemplo, as moléculas de água podem formar ligações de hidrogénio com as moléculas que anteriormente estavam ligadas por hidrogénio entre si, enfraquecendo assim a ligação original.

3. pH: Valores extremos de pH podem perturbar a distribuição de carga das moléculas envolvidas nas ligações de hidrogênio. Por exemplo, um pH baixo (ácido) pode protonar a molécula aceitadora, enfraquecendo a ligação de hidrogênio. Da mesma forma, um pH elevado (básico) pode desprotonar a molécula doadora, obtendo o mesmo efeito.

4. Distância: A força de uma ligação de hidrogênio é inversamente proporcional à distância entre os átomos doadores e aceitadores. À medida que a distância aumenta, as interações eletrostáticas enfraquecem.

5. Ângulo de ligação: O ângulo ideal para uma ligação de hidrogênio é linear (180°). Desvios deste ângulo podem reduzir a resistência da ligação.

6. Substituintes: A presença de substituintes volumosos perto do local da ligação de hidrogênio pode criar um obstáculo estérico, dificultando a aproximação das moléculas e a formação de uma ligação forte.

7. Interações eletrostáticas: A presença de outras interações eletrostáticas fortes (como ligações iônicas) pode competir com as ligações de hidrogênio e enfraquecê-las.

8. Entropia: A formação de uma ligação de hidrogênio restringe a liberdade de movimento das moléculas envolvidas, diminuindo a entropia. Esta diminuição da entropia torna a formação de ligações de hidrogénio menos favorável, especialmente a temperaturas mais elevadas.

É importante lembrar que estes factores estão interligados e muitas vezes actuam em combinação para afectar a força das ligações de hidrogénio.