Uma equipe da Universidade de Massachusetts Amherst fez um grande avanço na modelagem e compreensão de como as proteínas intrinsecamente desordenadas (IDPs) sofrem separação espontânea de fases, um importante mecanismo de organização subcelular que está subjacente a inúmeras funções biológicas e doenças humanas.



Os deslocados internos desempenham papéis cruciais no cancro, nas doenças neurodegenerativas e nas doenças infecciosas. Eles constituem cerca de um terço das proteínas produzidas pelo corpo humano, e dois terços das proteínas associadas ao câncer contêm segmentos ou domínios grandes e desordenados. A identificação das características ocultas cruciais para o funcionamento e auto-organização dos deslocados internos ajudará os investigadores a compreender o que acontece de errado com estas características quando ocorrem doenças.

Em um artigo publicado no Journal of the American Chemical Society , o autor sênior Jianhan Chen, professor de química, descreve uma nova maneira de simular separações de fases mediadas por IDPs, um processo importante que tem sido difícil de estudar e descrever.

“A separação de fases é um fenómeno muito conhecido na física dos polímeros, mas o que as pessoas não sabiam até cerca de 15 anos atrás era que este também é um fenómeno muito comum na biologia”, explica Chen. “Você pode observar a separação de fases com um microscópio, mas entender esse fenômeno em nível molecular é muito difícil.

“Nos últimos cinco ou 10 anos, as pessoas começaram a descobrir que muitas destas proteínas desordenadas podem conduzir à separação de fases, incluindo numerosas proteínas importantes envolvidas no cancro e em doenças neurodegenerativas”.

O novo artigo, baseado em pesquisas no laboratório de biofísica computacional e biomateriais de Chen, constitui um capítulo do doutorado do autor principal, Yumeng Zhang. dissertação. Zhang começará a trabalhar como pesquisador de pós-doutorado no Massachusetts Institute of Technology (MIT) em fevereiro. Outro contribuidor importante é Shanlong Li, pesquisador associado de pós-doutorado no laboratório de Chen.

O laboratório de Chen desenvolveu um campo de força preciso de resolução híbrida acelerada por GPU (HyRes) para simular separações de fases mediadas por IDPs. Este modelo é único em sua capacidade de descrever com precisão as interações da estrutura peptídica e estruturas secundárias transitórias, ao mesmo tempo em que é computacionalmente eficiente o suficiente para modelar a separação de fases líquido-líquido. Este novo modelo preenche uma lacuna crítica na capacidade existente em simulação computacional de separação de fases IDP.

Chen e sua equipe criaram simulações HyRes para demonstrar pela primeira vez o que governa a estabilidade condensada de dois importantes deslocados internos.

“Na verdade, não esperava que pudesse fazer um trabalho tão bom na descrição da separação de fases porque é um fenómeno realmente difícil de simular”, diz Chen. “Demonstramos que este modelo é preciso o suficiente para começar a observar os impactos de até mesmo uma única mutação ou estruturas residuais na separação de fases”.

O HyRes-GPU dos pesquisadores fornece uma ferramenta de simulação inovadora para estudar os mecanismos moleculares de separação de fases. O objetivo final é desenvolver estratégias terapêuticas no tratamento de doenças associadas a proteínas desordenadas.

“Este é realmente o significado deste trabalho”, diz Chen. “Acredita-se que processos biológicos importantes ocorrem através da separação de fases. Portanto, se pudermos entender melhor o que controla esse processo, esse conhecimento será realmente poderoso, se não essencial, para pensarmos em controlar a separação de fases para diversos fins científicos e de engenharia. Isto nos ajudará a entender o tipo de intervenção que será necessária para alcançar efeitos terapêuticos”.

Chen diz que o próximo passo é aplicar o que sua equipe aprendeu em simulações em larga escala de misturas biomoleculares mais complexas.

"Shanlong está agora trabalhando na construção de um modelo semelhante para ácidos nucléicos porque a separação de fases geralmente envolve proteínas e ácidos nucléicos desordenados", diz ele. "Queremos ser capazes de descrever ambos os componentes principais, e isso nos permitiria observar muitos mais sistemas."

Mais informações: Yumeng Zhang et al, Rumo à simulação precisa do acoplamento entre a estrutura secundária da proteína e a separação de fases, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c09195
Informações do diário: Jornal da Sociedade Americana de Química

Fornecido pela Universidade de Massachusetts Amherst