Um novo estudo, liderado por pesquisadores da Universidade da Califórnia, Irvine e da Universidade da Califórnia, San Diego, revela uma nova abordagem guiada por computação para identificar pequenas moléculas que podem restaurar aspectos da função de supressão tumoral p53 do tipo selvagem para p53 mutante, que desempenham um papel importante em muitos cânceres humanos. Esta abordagem foi bem sucedida tanto in vitro como in vivo. Essa estratégia pode aumentar a diversidade química de moléculas corretoras de p53 para desenvolvimento clínico.
O supressor tumoral p53 é um dos mecanismos mais poderosos que os organismos usam para se proteger do câncer. Os elefantes têm múltiplas cópias do gene p53 e raramente desenvolvem câncer. Os seres humanos têm apenas uma cópia e é o gene mais mutado encontrado no câncer humano. Diversas abordagens terapêuticas são ativamente perseguidas para atingir essa via.

"Curiosamente, uma grande fração das alterações do p53 são mutações missense, onde o código genético do p53 é alterado de uma forma que produz um aminoácido diferente do que normalmente", explicou Peter Kaiser, Ph.D., professor e presidente do Departamento de Química Biológica da Faculdade de Medicina da UCI. "Isso resulta em abundância de níveis de proteína p53 mutante em tumores que são, em princípio, passíveis de uma abordagem de medicamento corretor".

Publicado em Biologia Química Celular , o estudo identificou pequenos compostos semelhantes a drogas que atuam por meio de um modo de ação bem definido; não requerem ligação covalente, indução de desequilíbrio redox ou ligação metálica; e têm atividades anticancerígenas seletivas em tumores com mutações de sentido errado p53. Esta pesquisa fornece uma estrutura para a descoberta do composto de reativação p53 que pode ajudar a aumentar a diversidade química e melhorar as propriedades farmacológicas necessárias para a tradução da reativação do mutante p53 farmacêutico para a clínica.

"Este estudo demonstra com sucesso a viabilidade e eficácia da reativação farmacêutica do mutante p53", disse Kaiser. "Essas descobertas são animadoras, dado o grande número de pacientes com câncer com mutações no p53 que podem se beneficiar de tais drogas".

Este estudo envolveu a aplicação de uma abordagem de triagem virtual baseada em conjunto, desenvolvida no laboratório de Rommie Amaro, professor e presidente do Departamento de Química e Bioquímica da UC San Diego, que tem o potencial de identificar compostos com maior potencial de morte do câncer e com um amplo espectro de atividade em um painel de mutantes p53. Os pesquisadores mostraram que seus compostos ligam a p53 mutante e alteram a conformação da p53 mutante para estruturas semelhantes ao tipo selvagem. Isso restaura a atividade de ligação ao DNA de p53 para ativar a resposta transcricional de p53, que por sua vez impede a progressão do tumor em modelos de camundongos seletivamente para tumores com uma mutação de sentido errado de p53.

Os desafios permanecem para definir mecanismos exatos e desenvolver medicamentos corretores altamente ativos para p53 mutante e experimentos futuros são necessários para otimizar as propriedades farmacológicas para progredir em direção à terapêutica clínica. + Explorar mais

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