p Enquanto a comunidade científica continua pesquisando o novo coronavírus, especialistas estão desenvolvendo novos medicamentos e redirecionando os existentes na esperança de identificar candidatos promissores para o tratamento dos sintomas de COVID-19. p Os cientistas podem analisar a dinâmica molecular das moléculas de drogas para entender melhor suas interações com proteínas-alvo em células humanas e seu potencial para o tratamento de certas doenças. Muitos estudos examinam as moléculas de drogas em seu estado seco, forma de pó, mas menos se sabe sobre como essas moléculas se comportam em um ambiente hidratado, que é característico das células humanas.

p Usando experimentos de nêutrons e simulações de computador, uma equipe de pesquisadores do Laboratório Nacional de Oak Ridge (ORNL) do Departamento de Energia (DOE) investigou como algumas dessas drogas se comportam em escala molecular quando expostas à água. Os cientistas conduziram esta pesquisa usando instrumentos de espalhamento de nêutrons no ORNL Spallation Neutron Source (SNS).

p Eles descobriram que certas partes das moléculas eram capazes de se mover mais facilmente depois de hidratadas. Este fator pode influenciar a eficiência com que um medicamento assume formas associadas a diferentes funções biológicas, tais como ligação a uma proteína alvo e inibição da atividade viral. Os resultados deste projeto, agora publicado em ACS Omega e a Journal of Physical Chemistry Letters , poderia ajudar os especialistas a entender os mecanismos pelos quais as moléculas de drogas têm o potencial de mitigar o impacto da infecção viral.

p "O corpo humano é aproximadamente 60 por cento de água. Quando as drogas estão em nossos corpos e interagindo com as moléculas de água, eles não vão se mover da mesma forma que quando estão em um estado cristalino, "disse Matthew Stone, um cientista de instrumentos ORNL envolvido no estudo. "Ter uma compreensão fundamental de como as drogas podem agir no corpo humano pode ajudar os cientistas a determinar quais moléculas são eficazes contra o vírus."

p O estudo analisou três moléculas:remdesivir, um medicamento antiviral desenvolvido para tratar a doença causada pelo vírus Ebola; dexametasona, um esteróide comumente usado para doenças autoimunes e inflamatórias; e hidroxicloroquina, uma droga imunossupressora criada para prevenir e tratar a malária. O trabalho inicial da equipe se concentrou na hidroxicloroquina, quando estava sendo investigado como um tratamento COVID-19, mas como novos candidatos foram identificados pela comunidade médica, o projeto mudou para estudar remdesivir e dexametasona.

p A equipe examinou especificamente os grupos metil das moléculas da droga, que são grupos funcionais que consistem em um átomo de carbono central e três átomos de hidrogênio ramificados. Os grupos metil são frequentemente incluídos nas moléculas de drogas porque podem melhorar significativamente a potência da droga, um fenômeno conhecido como efeito metil mágico. Alguns cientistas acreditam que essa melhora ocorre porque os grupos metil podem afetar a forma como as drogas se ligam às proteínas-alvo, dissolver em líquidos, e são decompostos por enzimas.

p Usando o BASIS, VISÃO, SEQUÓIA, e espectrômetros CNCS no SNS, os pesquisadores mediram a dinâmica do grupo metil em amostras de drogas secas e hidratadas. Cada instrumento oferece uma visão única de como as moléculas vibram ou mudam de forma e quanta energia esses movimentos requerem. A combinação desses diferentes conjuntos de dados permitiu à equipe construir uma imagem abrangente de como essas moléculas de drogas se comportam.

p "Usando espectroscopia, podemos ver como os átomos se movem em um material. Com esta técnica, estamos tentando ajudar a construir uma biblioteca de como essas moléculas de drogas funcionam em escala atômica, "disse o cientista do instrumento ORNL e co-autor do estudo, Timmy Ramirez-Cuesta.

p Os nêutrons são adequados exclusivamente para esta pesquisa porque interagem fortemente com elementos leves como o hidrogênio, que são abundantes em moléculas de drogas, e seus níveis de energia podem ser semelhantes às energias dos átomos em movimento. A semelhança permite que os nêutrons detectem a energia associada a vibrações e rotações atômicas sutis com um alto grau de precisão. "O SNS é extremamente útil porque os instrumentos da instalação têm especializações exclusivas que cobrem diferentes faixas de energia, "disse Stone.

p Os pesquisadores então confiaram na modelagem de computador para vincular certos movimentos moleculares a picos de energia específicos em seus dados, como identificar diferentes instrumentos musicais ao ouvir uma música.

p "Quando você mede os níveis de energia dos movimentos moleculares, a princípio, você não sabe exatamente quais movimentos específicos estão causando picos de energia. Contudo, podemos simular movimentos moleculares em um modelo e calcular a energia necessária para que certos movimentos aconteçam, "disse Yongqiang Cheng, um cientista de instrumentos ORNL envolvido com esta pesquisa. "Ao alinhar os picos de energia simulados com os picos de energia medidos, você pode entender melhor como uma molécula se move. "

p Os resultados mostraram que a exposição dos medicamentos à água faz com que as moléculas se tornem mais desordenadas, semelhante a como um cubo de açúcar começa a se dissolver quando molhado. Os pesquisadores descobriram que, quando as moléculas da droga se tornaram mais desordenadas como resultado da hidratação, os grupos metil requeriam consideravelmente menos energia para girar.

p "A introdução das amostras de drogas na água muitas vezes fez com que o material se tornasse mais desordenado em nosso estudo, e neste estado desordenado, os grupos metil podem se mover mais facilmente entre as configurações, "disse o cientista do instrumento ORNL Alexander Kolesnikov e co-autor do estudo.

p As descobertas sugerem que a análise de candidatos a drogas em um estado desordenado induzido por hidratação pode oferecer mais informações sobre a dinâmica das moléculas de drogas em corpos humanos.

p "Muitos cientistas estudam a estrutura cristalina de diferentes drogas para entender melhor como funcionam, mas encontramos, na realidade, essas moléculas podem se comportar de maneira bastante diferente, "disse Eugene Mamontov, um cientista de instrumentos ORNL e autor correspondente dos estudos publicados.

p Claro, o grupo metil é apenas uma parte dessas moléculas de drogas, e mais pesquisas são necessárias para entender melhor como essas drogas podem agir nas células humanas. Adicionalmente, para obter mais informações sobre a potência dessas drogas, os cientistas também precisam estudar como seus movimentos moleculares mudam ao interagir com proteínas-alvo.

p As próximas etapas da equipe de pesquisa incluem o exame de outros candidatos terapêuticos que mostraram potencial como tratamentos COVID-19.

p "Este é um projeto em constante evolução, mas nosso objetivo geral é usar a forte experiência em espectroscopia do ORNL para ajudar os cientistas a aprender mais sobre essas moléculas de drogas e dar um passo mais perto de encontrar soluções eficazes para o tratamento desta doença, "disse Cheng.