p A equipe de pesquisa do Instituto de Biomoléculas Transformativas da Universidade de Nagoya (WPI-ITbM) do Professor Associado Designado Tsuyoshi Hirota, Bolsista de pós-doutorado Simon Miller, Professor Kenichiro Itami e o estudante de pós-graduação Tsuyoshi Oshima (Bolsa de Pesquisa para Jovens Cientistas, JSPS), em colaboração com o grupo do Professor Ben Feringa e Pós-doutorado Dušan Kolarski da Universidade de Groningen, na Holanda, alcançaram uma inovação mundial:manipulação totalmente reversível do período do relógio circadiano usando luz, trocando parte de um composto por um interruptor ativado por luz. p Acordando de manhã, dormir à noite - a maioria de nossas atividades biológicas se repete em um ciclo diário. O processo interno que rege esse ritmo é conhecido como relógio circadiano. Embora seja entendido que o relógio circadiano é controlado pelas funções combinadas de genes e proteínas de relógio, o processo pelo qual é possível controlar e estabilizar o ritmo durante o longo período de um dia foi envolto em mistério. Para resolver esta questão, os pesquisadores estabeleceram um processo de biologia química para análise em grande escala do efeito dos compostos no ritmo circadiano em células humanas cultivadas, elucidando os mecanismos moleculares significativos que determinam o período diário.

p Essa triagem química em grande escala identificou dois compostos - TH303 e seu análogo TH129 - que prolongou o período do relógio circadiano. A equipe de pesquisa então trabalhou na elucidação de como esses compostos interagem com a proteína do relógio CRY1 em nível molecular usando cristalografia de raios-X. Eles descobriram que parte desses compostos, conhecido como benzofenona, possuía uma estrutura semelhante ao isômero cis do azobenzeno, um interruptor ativado por luz. Quando eles analisaram a resposta à luz do GO1323, uma variante de TH129 em que a benzofenona é substituída pelo azobenzeno, eles descobriram que sua estrutura mudou para o isômero cis sob luz ultravioleta, e de volta ao isômero trans sob luz branca. De acordo com simulações de computador, o isômero cis de GO1323 interage de forma idêntica ao TH129 com CRY1, enquanto o isômero trans não tem interação com ele.

p Assim, quando exposto à luz ultravioleta, o período do relógio circadiano de células humanas em cultura que foram tratadas com GO1323 foi estendido em comparação com aquelas que foram mantidas no escuro. Além disso, quando exposto à luz branca, o período do relógio circadiano dessas células voltou ao normal, comprovando que o processo é reversível. Como a luz ultravioleta é prejudicial às células, a equipe de pesquisa teve que encontrar uma maneira de adaptar o processo para usar uma área não prejudicial do espectro para estender o período. Eles sintetizaram GO1423, contendo tetraortofluoroazobenzina. Este composto muda para seu isômero cis sob luz verde, e ao seu isômero trans sob luz violeta, enquanto mantém as outras características desejáveis ​​do GO1323. Quando as células tratadas com GO1423 foram expostas à luz verde, seu período de ritmo circadiano foi estendido em comparação com aqueles que foram mantidos no escuro, e quando exposto à luz violeta, o efeito foi revertido. Assim, os pesquisadores conseguiram produzir um método reversível para controlar o período do relógio circadiano usando luz visível.

p Espera-se que o controle do relógio circadiano usando métodos como esses contribua para o tratamento de doenças relacionadas, como distúrbios do sono, síndrome metabólica e câncer, e essa conquista de pesquisa representa um passo importante e empolgante no campo.