Mecanismos de transporte e ação da ibogaína. Desenho animado que descreve as diferenças conformacionais entre aberto para fora, conformações oclusas e abertas para dentro. A ibogaína inibe SERT por ligação à conformação aberta para fora seguida pela estabilização das conformações oclusas ou abertas para dentro, ou ligando-se diretamente à conformação aberta para dentro. O domínio de cadafalso é mostrado em cinza e TM2, TM7, TM8, TM10 e TM12 são mostrados em azul claro. TM1, TM5 e TM6 são destacados em laranja, verde e vermelho. TM4 e TM9 são omitidos para maior clareza. Os íons de sódio e cloreto são mostrados como esferas vermelhas e verdes, respectivamente. Crédito: Natureza (2019). DOI:10.1038 / s41586-019-1135-1
Os cientistas usaram um composto encontrado em um arbusto nativo da África para revelar as três formas principais do transportador de serotonina, uma proteína no cérebro ligada à ansiedade e à depressão.
Usando microscopia crioeletrônica, os cientistas examinaram a ligação da proteína à ibogaína, um alcalóide que altera a função cerebral e ocorre naturalmente no arbusto iboga. Usando ibogaína, pesquisadores revelam a estrutura do transportador de serotonina em sua abertura para fora, formas fechadas e abertas para dentro.
A descoberta publicada hoje no jornal Natureza .
"Isso significa que podemos direcionar diferentes estados do transportador para modular sua atividade, "disse o autor sênior Eric Gouaux, Ph.D., cientista sênior do OHSU Vollum Institute em Portland, Oregon, e um investigador do Howard Hughes Medical Institute. "Isso abre um novo pensamento sobre como você pode criar novas moléculas para se ligar ao transportador."
Ao descrever o mecanismo de como a proteína funciona com a ibogaína, os co-autores disseram esperar que a descoberta possa abrir a porta para o desenvolvimento de medicamentos que interrompam o vício sem as propriedades alucinógenas e outras propriedades perigosas da ibogaína.
"Há uma necessidade real de desenvolver moléculas que tenham essas propriedades anti-viciantes, "disse o co-autor principal Jonathan Coleman, Ph.D., pesquisador do OHSU Vollum Institute.
Em 2016, Gouaux liderou uma equipe que revelou pela primeira vez a estrutura do transportador de serotonina, que forneceu uma nova visão sobre como os antidepressivos citalopram e paroxetina, dois dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina mais amplamente prescritos, ou SSRIs, interagir e inibir o transporte da serotonina.
Influenciando virtualmente todos os comportamentos humanos, serotonina regula a atividade do sistema nervoso central, bem como processos em todo o corpo, da função cardiovascular à digestão, temperatura corporal, endocrinologia e reprodução. O transportador de serotonina atua como uma bomba molecular para serotonina, reciclar o neurotransmissor após a sinalização neuronal. A serotonina molda os processos neurológicos, incluindo o sono, humor, conhecimento, dor, fome e agressão.
O novo estudo estende esse trabalho inovador, mostrando as principais conformações do transportador, ou formas. O Instituto Nacional para o Abuso de Drogas dos Institutos Nacionais de Saúde forneceu aos pesquisadores a ibogaína, que é uma substância controlada de Anexo 1 estritamente regulamentada pela legislação dos EUA.
"A maioria dos medicamentos antidepressivos se ligam à conformação aberta para fora, e nosso estudo mostra que a ibogaína pode se ligar ao estado interno, "disse o co-autor principal Dongxue Yang, Ph.D., pesquisador do laboratório de Gouaux.
"Ele fornece muitos outros caminhos para projetar pequenas moléculas com propriedades anti-viciantes, "Coleman acrescentou.
O Cryo-EM permite que os cientistas visualizem moléculas em detalhes quase atômicos, no entanto, o trabalho anterior se concentrou em proteínas relativamente grandes. Esta é uma das menores moléculas a ser tão claramente revelada por meio do crio-EM.
"É um grande desenvolvimento para a ciência biomédica, "Disse Gouaux." Cinco anos atrás, as pessoas teriam dito que isso era impossível. "
