Identificar uma proteína que desempenha um papel fundamental no crescimento das células cancerosas é o primeiro passo para o desenvolvimento de uma terapia direcionada ao câncer. É especialmente promissor quando esta proteína é dispensável para o crescimento de células normais. A descoberta de que UNC45A se encaixa nesses critérios levou pesquisadores, liderado pelo Dr. Ahmed Chadli, do Georgia Cancer Center da Augusta University, entusiasmado com o potencial de novas estratégias terapêuticas para o câncer envolvendo a inibição de UNC45A.

UNC45A há muito é reconhecido como um acompanhante molecular, responsável por ajudar outras proteínas a atingir seu estado funcional, guiando o enovelamento de proteínas. Ele tem um papel distinto no câncer, Contudo, onde sua superexpressão em tecidos de pacientes com câncer de mama e ovário se correlaciona com o grau e estágio da doença. Depois de confirmar que UNC45A não é necessário para a proliferação de células mamárias normais, O grupo do Dr. Chadli mostrou que em modelos de células e camundongos de câncer de mama, O UNC45A é necessário para a proliferação de células cancerígenas e o crescimento do tumor.

Eles publicaram o mecanismo molecular subjacente no Journal of Biological Chemistry , primeiro, demonstrando que quando eles silenciaram a expressão UNC45A, uma enzima chamada NEK7 também foi regulada negativamente, em 2 vezes. NEK7 desempenha um papel fundamental na proliferação celular, orquestrando a separação adequada dos cromossomos durante a divisão celular. Silenciar UNC45A ou excluir NEK7 resultou na diminuição da proliferação de células cancerosas, e adicionar NEK7 a células silenciadas por UNC45A restaurou a capacidade proliferativa.

Examinando linhas de células normais versus cancerosas e tecidos mamários humanos normais versus cancerosos, os pesquisadores observaram significativamente mais UNC45A presente dentro (do que fora) do núcleo de uma célula. Eles descobriram ainda que no núcleo, UNC45A interage com uma proteína chamada receptor de glicocorticóide que, por sua vez, promove a expressão NEK7.

Devido ao papel fundamental do NEK7 na divisão celular, eles exploraram ainda mais o efeito do UNC45A silenciado na replicação celular. Mais importante, eles descobriram que silenciar UNC45A, que resulta em regulação negativa NEK7, fez com que as células cancerosas passassem pelo que é conhecido como catástrofe mitótica e morressem, exemplificando o objetivo terapêutico final.

Este resultado foi capturado em um conjunto dramático de vídeos em tempo real de divisão celular em células normais versus células deficientes em UNC45A. Em células normais (Filme 1), material nuclear, retratado em verde, se divide para formar duas células separadas, cada um rodeado por uma membrana celular, que parece branco. Em células deficientes em UNC45A, (Filme 2), o material nuclear luta para se dividir, e a divisão em duas células falha.

"A inibição de UNC45A possui um enorme potencial na luta contra tumores sólidos, uma vez que seu papel na proliferação não parece ser necessário para a sobrevivência das células normais, "disse o Dr. Chadli." Como inibir seu papel tumoral além de suas funções normais é o tópico de estudos futuros que melhorariam nossa compreensão desta máquina molecular e como aproveitar sua aplicação clínica potencial. "