Os cientistas da Scripps Research desenvolveram uma nova estratégia poderosa para sintetizar esqueletos moleculares de produtos químicos usados ​​em drogas e outros produtos importantes, uma técnica que fornece flexibilidade e controle sem precedentes sobre a síntese química, de acordo com um artigo publicado em 30 de julho em Natureza .

O método, que combina duas reações químicas usadas para construir anéis moleculares e ligar seções de moléculas complexas, poderia acelerar a descoberta de novos medicamentos, oferecendo a capacidade de construir de forma simples e eficiente uma ampla variedade de arquiteturas moleculares. Também promete ser uma opção versátil para sintetizar produtos naturais desde o início em laboratório.

A equipe Scripps, liderado por Phil Baran, Ph.D., reuniu duas formas de longa data de construção de moléculas, Acoplamento cruzado C-C e cicloadição, fornecendo uma sequência elegante de reações químicas que aproveitou os benefícios de cada método.

"Os químicos há muito tiveram que escolher entre essas duas classes de reação robustas, ambos apresentando vantagens marcantes, mas também deficiências, "diga Baran, titular da cadeira Darlene Shiley em Química na Scripps Research. "Combinar essas duas reações resolve essa dicotomia, aproveitando os pontos fortes de ambas para fornecer uma estratégia confiável e versátil para a produção de moléculas complexas."

Acoplamento cruzado C-C, um método de formação de ligação que é altamente confiável e controlável, há muito tempo é o método preferido na indústria farmacêutica para sintetizar os esqueletos de candidatos a drogas. Contudo, o método é limitado em sua capacidade de construir arquiteturas tridimensionais complexas, resultando em um número desproporcional de moléculas planas de drogas - uma característica que potencialmente representa um obstáculo para a criação de novas drogas para alvos biológicos cada vez mais difíceis. Reações de cicloadição, em contraste, oferecem a capacidade de construir formas 3D altamente complexas em uma única etapa, mas diferentes tipos de reações de cicloadição requerem uma preparação altamente personalizada, o que limitava sua utilidade.

O composto epibatidina, uma molécula estudada como um potencial analgésico, é um exemplo de uma molécula complexa que foi sintetizada usando cicloadição. O remédio para pressão arterial Cozaar, uma droga muito mais simples na forma, foi descoberto e é fabricado usando acoplamento cruzado C-C. Baran e sua equipe procuraram desenvolver uma maneira de construir os esqueletos dessas moléculas de uma forma que mesclasse a capacidade de geração de complexidade da cicloadição com a confiabilidade e versatilidade do acoplamento cruzado C-C.

Para fazer isso, eles resolveram o enigma de escolher uma reação em vez de outra usando-as juntas. Sua nova estratégia supera uma série de obstáculos para sintetizar moléculas de maneira gradual, começando pela construção de um andaime molecular usando cicloadição, definir sua forma 3-D e, em seguida, usar o acoplamento cruzado C-C para conectar outras entidades moleculares ao andaime construído por cicloadição.

A equipe Scripps relata o uso de seu novo método para construir mais de 80 exemplos de moléculas complexas, incluindo produtos naturais (incluindo epibatidina) e compostos atualmente produzidos em escala industrial, mas com métodos diferentes. Em muitos casos, a técnica ofereceu vantagens em termos de menos etapas, maior rendimento e a capacidade de produzir uma ampla variedade de formas de certas moléculas.

O pesquisador foi financiado pela LEO Pharma e pelo National Institutes of Health (Grant:GM-118176).

Em adição ao Natureza papel, Baran também escreveu um artigo fornecendo contexto para a nova técnica em Contas de pesquisa química .