Uma representação de um novo aminoácido (verde) criado por químicos de Nebraska. Os pesquisadores mostraram que o aminoácido pode inativar um tipo de enzima (vermelha) associada à doença de Parkinson, epilepsia e outros problemas de saúde. Crédito:Matthew Beio / American Chemical Society
Está aberto a diferentes tipos, mas, em última análise, está buscando um relacionamento exclusivo. Ele sabe como estabelecer um vínculo forte, mas quando isso acontecer, tende a desenvolver um apego doentio que pode impedir o parceiro de atingir todo o seu potencial.
É um aminoácido, e químicos da Universidade de Nebraska-Lincoln o projetaram dessa forma para ajudar a sufocar os condutores de doenças como o mal de Parkinson e o câncer.
David Berkowitz e colegas sintetizaram uma nova classe de aminoácidos que pode inativar enzimas alimentadas com vitamina B6 - frequentemente chamadas de enzimas PLP - conhecidas por contribuir para uma série de problemas de saúde.
"A desativação de enzimas de qualquer tipo é uma boa estratégia para a fabricação de medicamentos, "disse Berkowitz, uma professora de química Willa Cather, cuja equipe detalhou seu feito no Jornal da American Chemical Society .
Os pesquisadores fizeram isso, Berkowitz disse, depois de um esforço intensivo de equipe que envolveu "inventar uma nova química".
Algumas drogas terapêuticas funcionam ligando-se temporariamente a uma enzima - uma abordagem eficaz que, no entanto, requer doses contínuas para compensar o fato de que o processo é reversível. Mas outros, incluindo o novo aminoácido criado em Nebraska, podem se ligar irreversivelmente a um alvo, formando uma forte ligação molecular que impede as enzimas problemáticas de operar.
Para aprimorar os sistemas de direcionamento de tais drogas, os químicos geralmente incorporam um grupo químico semelhante ao cavalo de Tróia, que reage apenas quando atinge a enzima alvo. Todos os aminoácidos apresentam dois grupos moleculares - uma amina e um ácido carboxílico - que se originam do mesmo átomo de carbono central, junto com uma cadeia lateral que dita a função e o comportamento do aminoácido no corpo. A equipe de Berkowitz procurou adicionar o chamado grupo de vinil (1'-fluoro), que pode ajudar a desencadear a ligação da enzima de um aminoácido ao atingir seu alvo.
Ninguém havia conseguido adicionar um grupo (1'-fluoro) vinil ao átomo de carbono central e, ao mesmo tempo, manter a cadeia lateral que direciona o ataque de um aminoácido.
Christopher McCune (à esquerda), Matthew Beio e David Berkowitz. Crédito:University of Nebraska-Lincoln
"Pudemos carregar a cadeia lateral natural, "Berkowitz disse." Então, nós (podemos) anexar o grupo fluorovinil a qualquer aminoácido, o que é um grande negócio. Antes você só podia fazer o pai, que não tem uma cadeia lateral. Simplesmente não havia maneira de fazer isso antes.
"Há um monte de enzimas PLP que você pode imaginar como alvo, mas você esperaria uma grande especificidade com esses compostos. A mesma razão que eles eram realmente, realmente difícil de criar os torna realmente, realmente específico (para uma enzima escolhida). Essa especificidade é boa para o desenvolvimento de novos medicamentos, mas também é muito importante para a ciência básica - permitir que um investigador ajuste a atividade daquela etapa específica na sinalização e no metabolismo para entender melhor o papel daquela enzima específica na biologia humana. Isso é realmente biologia química. "
Os pesquisadores colocaram seu projeto em teste anexando um grupo (1'-fluoro) vinil a um aminoácido conhecido como lisina, em seguida, testar o candidato a inibidor resultante em uma enzima PLP modelo chamada lisina descarboxilase. Em questão de minutos, o composto inativou a enzima alvo quase completamente. Mesmo após três dias de diluição extensa - um processo que eliminaria os inibidores reversíveis - 97% das enzimas-alvo permaneceram inativas.
Dreno cerebral
Muitas enzimas PLP contribuem para a produção de neurotransmissores - mensageiros químicos que promovem o funcionamento normal do cérebro, mas também contribuem para condições neurológicas como a doença de Parkinson e a epilepsia. Aqueles com Parkinson têm baixos níveis do neurotransmissor dopamina, resultado da degradação dos neurônios no cérebro. Pacientes com Parkinson normalmente recebem um tratamento combinado de duas drogas, um dos quais se liga a uma enzima PLP para ajudar o outro a alcançar as áreas afetadas do cérebro e, por fim, aumentar os níveis de dopamina.
Outra droga direcionada à enzima, vigabatrina, pode igualmente aumentar os níveis do neurotransmissor GABA para suprimir os espasmos associados às crises epilépticas. Uma pesquisa recente sugeriu que alvejar as enzimas PLP para aumentar os níveis de GABA também pode neutralizar a resposta de prazer produzida por drogas como a cocaína ou a heroína, potencialmente auxiliando nos esforços para combater o vício e o abuso de substâncias.
"Tudo isso inspira nosso trabalho, "Berkowitz disse." Esta é a grande vantagem de ser um químico orgânico:você começa a pensar em coisas que ninguém nunca viu antes, desenhe no quadro, e então ir para o laboratório e realmente fazer isso.
"É muito gratificante poder segurar nas mãos algo que você desenhou em uma folha de papel - e ver que realmente funciona."