Uma equipe de pesquisadores do The Scripps Research Institute (TSRI) e da Janssen Research &Development (Janssen) desenvolveu moléculas de peptídeos artificiais que neutralizam uma ampla gama de cepas do vírus da gripe. Os peptídeos são cadeias curtas de aminoácidos - como proteínas, mas com menores, estruturas mais simples. Essas moléculas projetadas têm potencial para serem desenvolvidas em medicamentos que têm como alvo a gripe, o que causa até 500, 000 mortes em todo o mundo a cada ano e custa aos americanos bilhões de dólares em dias de doença e perda de produtividade.

Os peptídeos desenvolvidos bloqueiam a infecciosidade da maioria das cepas circulantes dos vírus influenza A do grupo 1, incluindo H5N1, uma cepa da gripe aviária que causou centenas de infecções humanas e mortes na Ásia, e a cepa da gripe suína H1N1 que causou uma pandemia global em 2009-10.

Os cientistas projetaram os peptídeos para imitar as regiões de fixação de vírus de dois "superanticorpos" recentemente descobertos, que neutralizam virtualmente todas as cepas de influenza A. Os anticorpos são proteínas grandes cuja produção é cara e devem ser administrados por injeção ou infusão. Enquanto que, "os peptídeos desenvolvidos no estudo têm potencial para serem administrados por meio de medicamentos à base de pílulas no futuro."

"Fazendo pequenas moléculas que fazem essencialmente o que são maiores, anticorpos amplamente neutralizantes fazem é uma estratégia realmente excitante e promissora contra a gripe, como mostram nossos novos resultados, "disse o co-investigador sênior Ian Wilson, Hansen Professor de Biologia Estrutural na TSRI.

O relatório sobre os novos peptídeos apareceu como um primeiro artigo online de lançamento em Ciência em 28 de setembro, 2017

Os dois superanticorpos anti-gripe nos quais esses peptídeos são baseados, chamado FI6v3 e CR9114, foram descobertos em 2011 e 2012. Desde então, O laboratório de Wilson na TSRI, em parceria com a Janssen e outros laboratórios de biologia estrutural em todo o mundo, mapearam em escala atômica como esses e outros anticorpos amplamente neutralizantes se ligam aos vírus da gripe.

Uma equipe de pesquisa liderada por David Baker, da Universidade de Washington, usou recentemente esses dados de estrutura de anticorpos para projetar novas proteínas, menor do que os anticorpos, que se ligam aos vírus da gripe de maneira semelhante e neutralizam uma ampla variedade de cepas de gripe. O novo esforço da TSRI em colaboração com os cientistas da Janssen objetivou o desenvolvimento de moléculas ainda menores, não semelhantes a proteínas, que atingiriam a mesma região-alvo nos vírus da gripe.

Após várias rodadas de design e síntese molecular, teste de ligação de vírus, e avaliação estrutural em nível atômico, a equipe de pesquisa desenvolveu um conjunto de quatro peptídeos com Estruturas "cíclicas" com bom desempenho como moléculas bloqueadoras da gripe em potencial.

Os peptídeos mostraram alta afinidade de ligação para um amplo conjunto de vírus influenza A do grupo 1, bem como uma potente capacidade de neutralizar infecções com esses vírus em experimentos de laboratório. Os vírus influenza A do grupo 1-alvo incluem H1, H2, Subtipos H5 e H6.

Os peptídeos também incorporaram blocos de construção de aminoácidos que não são encontrados nas proteínas naturais, e isto, bem como suas estruturas cíclicas, os tornava relativamente resistentes às enzimas que, de outra forma, podem eliminar rapidamente as drogas peptídicas da corrente sanguínea. O mais otimizado dos quatro peptídeos, chamado P7, sobreviveu por horas quando exposto a plasma de sangue de camundongo ou humano, ou quando injetado em camundongos.

"Esses peptídeos têm estabilidade semelhante à de drogas e serão bons candidatos para testes adicionais de eficácia antiviral em modelos animais, "disse Rameshwar U. Kadam, um associado sênior de pesquisa de pós-doutorado no Laboratório Wilson que é o co-autor do estudo junto com Jarek Juraszek, Cientista principal da Janssen.

Os peptídeos, como os anticorpos que eles são projetados para imitar, ligam-se a um local conhecido como sulco da haste hidrofóbica na parte inferior da proteína hemaglutinina do envelope principal do vírus da gripe. A estrutura molecular neste local não tende a variar muito entre as cepas de gripe porque desempenha um papel crucial em um processo de mudança de forma que permite ao vírus penetrar na célula hospedeira e iniciar a infecção. Avaliações estruturais feitas por Kadam descobriram que os peptídeos evitam essa mudança de forma e, assim, impedem a penetração na célula hospedeira.

"Uma terapia que visa o primeiro estágio da infecção complementaria os medicamentos anti-influenza existentes que visam os estágios posteriores da infecção, "Kadam disse.

Os peptídeos não se ligam ao seu alvo viral de forma tão abrangente quanto os anticorpos nos quais são baseados. Nos vírus influenza A do grupo 2, por exemplo, eles não tinham a capacidade dos anticorpos mais volumosos de afastar ou evitar uma molécula de açúcar na hemaglutinina que bloqueia uma parte importante do local-alvo. Contudo, Kadam disse que mais estudos podem produzir peptídeos com atividade contra os grupos 1 e 2 da influenza A e até mesmo as cepas da influenza B.

"É muito revolucionário termos sido capazes de usar informações estruturais sobre anticorpos para fazer moléculas muito menores que têm quase a mesma afinidade de ligação e amplitude de neutralização contra os vírus da gripe, "disse Kadam.

"Há ceticismo na área de que poderíamos obter resultados tão bons com moléculas tão pequenas, mas este estudo prova que podemos, "Wilson disse.