As células nervosas, também conhecidas como neurônios, possuem mecanismos especializados para controlar o dobramento e a depuração de proteínas mal dobradas, o que é crucial para manter sua função adequada e prevenir doenças neurodegenerativas. Aqui estão alguns mecanismos principais:
1.
Acompanhantes Moleculares :Os neurônios expressam vários acompanhantes moleculares que auxiliam no dobramento, montagem e estabilização de proteínas recém-sintetizadas. Essas acompanhantes, como proteínas de choque térmico (HSPs) e dissulfeto isomerases de proteínas (PDIs), ajudam a prevenir o enrolamento e a agregação incorretos de proteínas.
2.
Degradação de Proteínas Associada a ER (ERAD) :O retículo endoplasmático (RE) é o principal local de síntese e dobramento de proteínas nos neurônios. ERAD é uma via de controle de qualidade que identifica e remove proteínas mal dobradas do RE. Proteínas mal dobradas são retrotranslocadas do RE para o citoplasma, ubiquitinadas e posteriormente degradadas pelo proteassoma.
3.
Autofagia :A autofagia é um processo celular que envolve a degradação e reciclagem de componentes celulares, incluindo proteínas mal dobradas. Os neurônios utilizam a autofagia para eliminar proteínas de longa vida e organelas danificadas. Duas formas principais de autofagia são a macroautofagia e a autofagia mediada por acompanhantes (CMA). Na macroautofagia, as proteínas mal dobradas são sequestradas em vesículas de membrana dupla chamadas autofagossomos, que então se fundem com os lisossomos para degradação. O CMA tem como alvo específico proteínas solúveis mal dobradas para degradação por chaperonas e lisossomas.
4.
Sistema Ubiquitina-Proteassoma :O sistema ubiquitina-proteassoma é uma via celular responsável pela degradação de proteínas mal dobradas e danificadas. Nos neurônios, as proteínas mal dobradas são marcadas com a ubiquitina, um pequeno modificador de proteína, por enzimas específicas chamadas ubiquitina ligases E3. As proteínas ubiquitinadas são então reconhecidas e degradadas pelo proteassoma, um grande complexo proteico que decompõe as proteínas em pequenos peptídeos.
5.
Redes de homeostase de proteínas :Os neurônios têm redes integradas que coordenam o enovelamento de proteínas, o controle de qualidade e as vias de degradação. Essas redes envolvem vários fatores de transcrição responsivos ao estresse, como o fator de choque térmico 1 (HSF1), e vias de sinalização que regulam a expressão de acompanhantes, componentes ERAD e proteínas relacionadas à autofagia.
6.
Respostas ao estresse neuronal :Os neurônios podem ativar respostas específicas ao estresse para lidar com o acúmulo de proteínas mal dobradas. Essas respostas incluem a resposta proteica desdobrada (UPR) e a resposta integrada ao estresse (ISR), que visam restaurar a homeostase proteica, reduzir o dobramento incorreto e prevenir a morte celular.
A desregulação destes mecanismos de controle de qualidade proteica pode levar ao acúmulo de proteínas mal dobradas e contribuir para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson. A compreensão de como as células nervosas controlam as proteínas mal dobradas fornece insights para estratégias terapêuticas destinadas a prevenir ou reverter o mau dobramento de proteínas e a neurodegeneração.
