Uma estratégia baseada em nanomedicina para quimioimunoterapia (CIT) de glioblastoma (GBM), que tem o pior prognóstico entre os tumores cerebrais, foi desenvolvido com sucesso. Experimentos in vivo demonstraram que o uso combinado de nano-micelas encapsulando epirrubicina (Epi / m) com inibidores de ponto de verificação imunológico (ICI) erradicou GBM PTEN-negativo, que é altamente resistente ao ICI sozinho. Devido aos efeitos sinérgicos da combinação Epi / m mais ICI, o número de células T infiltrantes de tumor (TIL) e outras células imunes antitumorais aumentaram significativamente para matar células cancerosas de forma eficaz.

Por outro lado, células imunossupressoras derivadas da medula óssea intratumoral (MDSC), que interfere com a resposta imune, foram significativamente reduzidos. O CIT também forneceu efeitos robustos de memória imunológica contra os tumores, que efetivamente rejeitou células GBM negativas para PTEN recém-implantadas no cérebro. Embora a epirrubicina livre possa causar danos aos órgãos, incluindo órgãos hematopoiéticos, especialmente, nossa estratégia de nanomedicina reduziu significativamente esses efeitos colaterais, melhorando a resposta imunológica. Epi / m já avançou em ensaios clínicos para outros tipos de câncer, e pode-se esperar que esta estratégia CIT seja traduzida em avaliação clínica no futuro. Esses resultados foram publicados em ACS Nano em 6 de agosto pela American Chemical Society.

O Centro de Inovação de Nanomedicina (Diretor:Prof. Kazunori Kataoka, Localização:Kawasaki-City, Abreviatura:iCONM) anunciou que uma nova opção terapêutica para glioblastoma (GBM) foi demonstrada em camundongos, em um estudo de colaboração com o Departamento de Bioengenharia, Escola de Pós-Graduação em Engenharia, A Universidade de Tóquio. GBM é um tumor cerebral com progressão extremamente rápida e mau prognóstico (taxa de sobrevida em 5 anos:10,1%). Embora vários compostos estejam sendo avaliados em estudos clínicos, não há opção terapêutica para melhorar significativamente o período de sobrevida. Em particular, pacientes com anormalidades no gene PTEN, um dos genes supressores de câncer, são altamente resistentes às terapias atualmente disponíveis e têm grandes necessidades médicas.

Em geral, inibidores de ponto de verificação imunológico (ICIs) são considerados ineficazes contra GBM, como GBM é imunossupressor com baixa infiltração de células T. No método apresentado neste artigo, A tecnologia de entrega de nanofármacos da iCONM permite o acúmulo seletivo de epirrubicina no tumor, que causa morte celular imunogênica (CDI), aos tecidos tumorais, deste modo, causando ICD localmente para sinergia com ICI. Como resultado, esta quimioimunoterapia baseada em nanomedicina (CIT) foi eficaz em camundongos transplantados com GBM no cérebro (doravante referido como modelo de GBM de camundongo), e conseguiu prolongar significativamente a sobrevivência dos camundongos. A combinação dos camundongos tratados com nano-micelas carregados com epirrubicina mostrou alta infiltração de células T citotóxicas (TIL) e diminuição das células imunossupressoras derivadas da medula óssea (MDSC). Eventualmente, foi observada a supressão da função do ponto de verificação imunológico.

Mutações no gene PTEN ocorrem frequentemente em GBM, resultando em vias imunossupressoras que promovem a resistência aos ICIs. Assim, enquanto os ICIs erradicaram 40% dos tumores em um modelo de GBM de camundongo no qual o gene PTEN é normal, em um modelo em que o gene PTEN foi eliminado, Os ICIs não foram capazes de prolongar a sobrevivência dos camundongos. No nível celular, verificou-se que as células deficientes em PTEN (CT2A-luc) expressaram aproximadamente 5 vezes mais PDL1 do que as células normais, o que provavelmente está relacionado à resistência terapêutica com ICI. Como a epirrubicina mostrou a capacidade de suprimir a expressão de PDL1 em ​​tumores, como câncer de mama, seria possível diminuir os níveis de PDL1 de GBM se uma quantidade suficiente de epirrubicina pudesse ser administrada nas lesões de GBM. Assim, CIT usando nanomicelas contendo epirrubicina (Epi / m) em combinação de ICI foram usadas para aumentar a eficácia antitumoral contra GBM.

Em um modelo de GBM com expressão normal de PTEN (GL261-luc), Epi / m (5 mg / kg com base em Epi) mais anticorpos anti-PD1 (5 mg / kg) resultaram na sobrevivência de todos os camundongos por mais de 70 dias, com uma extensão notável do tempo de sobrevivência. Neste modelo, Camundongos tratados com PBS morreram em 30 dias, camundongos tratados com anticorpos anti-PD1 sozinhos (5 mg / kg) permitiram que 40% dos camundongos sobrevivessem por pelo menos 70 dias, e Epi / m (5 mg / kg de base Epi) resultou em 80% da sobrevivência dos camundongos por mais de 70 dias. Em contraste, no modelo deficiente de PTEN (CT2A-luc), Epi / m (5 mg / kg na base de Epi) mais anticorpos anti-PD1 (5 mg / kg) resultaram em apenas 30% da sobrevivência dos camundongos por mais de 70 dias, e nenhum efeito claro de sobrevivência pôde ser confirmado para os outros grupos de controle. Quando a dose foi aumentada para 15 mg / kg de Epi / m (em base Epi) e combinada com anticorpos anti-PD1 (5 mg / kg), 90% dos ratos conseguiram sobreviver por mais de 70 dias, prolongando notavelmente a sobrevivência dos camundongos.