p Nanopartículas que entregam fitas curtas de RNA oferecem uma maneira de tratar o câncer e outras doenças, desligando genes com mau funcionamento. Embora essa abordagem tenha se mostrado promissora, os cientistas ainda não têm certeza do que exatamente acontece com as nanopartículas quando elas entram em suas células-alvo. p Um novo estudo do MIT lança luz sobre o destino das nanopartículas e sugere novas maneiras de maximizar a entrega das fitas de RNA que carregam, conhecido como curto RNA de interferência (siRNA).

p "Conseguimos desenvolver nanopartículas que podem entregar cargas úteis às células, mas não entendemos realmente como eles fazem isso, "diz Daniel Anderson, o Samuel Goldblith Professor Associado de Engenharia Química no MIT. "Depois de saber como funciona, há potencial para que você possa mexer no sistema e fazê-lo funcionar melhor. "

p Anderson, membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT e do Institute for Medical Engineering and Science do MIT, é o líder de uma equipe de pesquisa que se propôs a examinar como as nanopartículas e suas cargas úteis de drogas são processadas em nível celular e subcelular. Suas descobertas aparecem na edição de 23 de junho da Nature Biotechnology . Robert Langer, o professor do David H. Koch Institute no MIT, também é autor do artigo.

p Uma abordagem de entrega de RNA que se mostrou particularmente promissora é empacotar os fios com um material semelhante a lipídios; partículas semelhantes estão agora em desenvolvimento clínico para câncer de fígado e outras doenças.

p Por meio de um processo chamado interferência de RNA, siRNA tem como alvo o RNA mensageiro (mRNA), que carrega instruções genéticas do DNA de uma célula para o resto da célula. Quando o siRNA se liga ao mRNA, a mensagem transportada por esse mRNA é destruída. Explorar esse processo pode permitir que os cientistas desativem os genes que permitem que as células cancerosas cresçam sem controle.

p Os cientistas já sabiam que nanopartículas portadoras de siRNA entram nas células por meio de um processo, chamada endocitose, pelo qual as células engolfam moléculas grandes. A equipe do MIT descobriu que, uma vez que as nanopartículas entram nas células, elas ficam presas em bolhas conhecidas como vesículas endocíticas. Isso evita que a maior parte do siRNA alcance seu mRNA alvo, que está localizado no citosol da célula (o corpo principal da célula).

p Isso acontece mesmo com os materiais de entrega de siRNA mais eficazes, sugerindo que há muito espaço para melhorar a taxa de entrega, Anderson diz.

p “Acreditamos que essas partículas podem se tornar mais eficientes. Já são muito eficientes, ao ponto em que microgramas de droga por quilograma de animal podem funcionar, mas esses tipos de estudos nos dão dicas de como melhorar o desempenho, "Anderson diz.

p Engarrafamento molecular

p Os pesquisadores descobriram que, uma vez que as células absorvem as nanopartículas de lipídio-RNA, eles são decompostos em cerca de uma hora e excretados das células.

p Eles também identificaram uma proteína chamada Niemann Pick tipo C1 (NPC1) como um dos principais fatores no processo de reciclagem de nanopartículas. Sem esta proteína, as partículas não podiam ser excretadas das células, dando ao siRNA mais tempo para atingir seus alvos. "Na ausência do NPC1, há um engarrafamento, e o siRNA tem mais tempo para escapar desse engarrafamento porque há um acúmulo, "diz Gaurav Sahay, pós-doutorado no MIT e autor principal do artigo da Nature Biotechnology.

p Em estudos de células cultivadas em laboratório sem NPC1, os pesquisadores descobriram que o nível de silenciamento gênico alcançado com a interferência de RNA foi de 10 a 15 vezes maior do que em células normais.

p A falta de NPC1 também causa um distúrbio raro de armazenamento lisossomal que geralmente é fatal na infância. Os resultados sugerem que os pacientes com este distúrbio podem se beneficiar muito com a potencial terapia de interferência de RNA fornecida por este tipo de nanopartícula, dizem os pesquisadores. Eles agora estão planejando estudar os efeitos do nocaute do gene NPC1 na entrega de siRNA em animais, com o objetivo de testar possíveis tratamentos de siRNA para o distúrbio.

p Os pesquisadores também estão procurando outros fatores envolvidos na reciclagem de nanopartículas que podem ser bons alvos para possivelmente desacelerar ou bloquear o processo de reciclagem, que eles acreditam poder ajudar a tornar as drogas de interferência de RNA muito mais potentes. As possíveis maneiras de fazer isso incluem dar um medicamento que interfira na reciclagem de nanopartículas, ou a criação de materiais de nanopartículas que podem escapar mais efetivamente do processo de reciclagem.

p "Este artigo descreve uma maneira nova e muito importante de melhorar a potência dos sistemas de entrega de siRNA por meio da inibição de proteínas que reciclam o material importado de volta para fora da célula, "diz Pieter Cullis, um professor de bioquímica e biologia molecular da University of British Columbia que não fazia parte da equipe de pesquisa. "É possível que esta abordagem dê origem a melhorias de ordem de magnitude na potência necessária para a terapêutica baseada em siRNA ser agentes mais geralmente eficazes para tratar doenças." p Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.