Uma nova técnica pode oferecer uma abordagem direcionada para o combate ao câncer:pulsos de ultrassom de baixa intensidade demonstraram matar seletivamente as células cancerosas, deixando as células normais ilesas.

Ondas de ultrassom - ondas sonoras com frequências mais altas do que os humanos podem ouvir - já foram usadas como tratamento de câncer antes, embora em uma abordagem ampla:rajadas de ultrassom de alta intensidade podem aquecer o tecido, matando câncer e células normais em uma área-alvo. Agora, cientistas e engenheiros estão explorando o uso de ultrassom pulsado de baixa intensidade (LIPUS) em um esforço para criar um tratamento mais seletivo.

Um estudo que descreve a eficácia da nova abordagem em modelos celulares foi publicado em Cartas de Física Aplicada em 7 de janeiro. Os pesquisadores por trás do trabalho alertam que ainda é preliminar - ainda não foi testado em um animal vivo, muito menos em um humano, e ainda existem vários desafios importantes a serem enfrentados - mas os resultados até agora são promissores.

A pesquisa começou há cinco anos, quando Michael Ortiz, do Caltech, Frank e Ora Lee Marble Professor de Engenharia Aeronáutica e Mecânica, descobriu-se a ponderar se as diferenças físicas entre as células cancerosas e as células saudáveis ​​- coisas como tamanho, espessura da parede celular, e o tamanho das organelas dentro delas - pode afetar a forma como vibram quando bombardeadas com ondas sonoras e como as vibrações podem desencadear a morte das células cancerosas. "Tenho meus momentos de inspiração, "Ortiz diz ironicamente.

E então Ortiz construiu um modelo matemático para ver como as células reagiriam a diferentes frequências e pulsos de ondas sonoras. Juntamente com a então estudante graduada Stefanie Heyden (Ph.D. '14), que agora está na ETH Zurique, Ortiz publicou um artigo em 2016 no Journal of the Mechanics and Physics of Solids mostrando que havia uma lacuna nas chamadas taxas de crescimento ressonante de células cancerosas e saudáveis. Essa lacuna significava que uma onda sonora cuidadosamente sintonizada poderia, em teoria, faz com que as membranas celulares das células cancerosas vibrem a ponto de se romperem, deixando as células saudáveis ​​ilesas. Ortiz apelidou o processo de "oncotripsia" do grego oncos (para tumor) e tripsy (para quebrar).

Empolgado com os resultados, Ortiz solicitou e recebeu financiamento para continuar a pesquisa por meio da Rothenberg Innovation Initiative (RI2) da Caltech, um programa dotado lançado com financiamento do falecido curador do Caltech Jim Rothenberg e sua esposa, Anne Rothenberg, apoiar projetos de pesquisa com alto potencial comercial. Ortiz também recrutou a estudante de doutorado Erika F. Schibber (MS '16, Ph.D. '19), cuja pesquisa envolveu o estudo de vibrações em satélites, para trabalhar no projeto.

Ortiz então convidou Mory Gharib (Ph.D. '83), Hans W. Liepmann Professor de Aeronáutica e Engenharia Bioinspirada, para participar de uma reunião de seu grupo de pesquisa. Gharib, um inventor prolífico, tem conduzido vários desenvolvimentos de pesquisa do laboratório ao mercado. Por exemplo, uma válvula cardíaca protética de polímero que ele projetou foi implantada em um ser humano pela primeira vez em julho, e também criou um aplicativo de smartphone para monitorar a saúde do coração; um implante ocular que ele projetou para prevenir a cegueira relacionada ao glaucoma foi implantado em mais de 500, 000 pacientes desde 2012.

Intrigado com o projeto, Gharib apresentou a ideia a um de seus orientadores, David Mittelstein. Como estudante de pós-graduação no MD-Ph.D. Programa administrado pela Caltech e pela Keck School of Medicine da USC, Mittelstein já estava trabalhando na mencionada válvula protética de polímero com Gharib. Mas, no projeto oncotripsia, ele viu a oportunidade de participar da pesquisa desde sua concepção teórica até sua prova de conceito.

"Mory e Michael realmente me deram poder para assumir a liderança neste projeto, projetar e construir maneiras de testar a teoria de Michael no mundo real, "diz Mittelstein, que defenderá sua dissertação no Caltech em meados de fevereiro, antes de voltar para a USC para concluir seu curso de medicina.

Mittelstein montou uma equipe para lidar com o projeto, recrutando o especialista em ultrassom Mikhail Shapiro, professor de engenharia química na Caltech. Shapiro desenvolveu recentemente um sistema que permite ao ultrassom revelar a expressão gênica no corpo e projetou bactérias que refletem as ondas sonoras para que possam ser rastreadas através do corpo por meio do ultrassom.

No Laboratório Shapiro, Mittelstein começou a submeter o carcinoma hepatocelular, um câncer de fígado comum, a várias frequências e pulsos de ultrassom, e medir os resultados.

Enquanto isso, O curador da Caltech Eduardo A. Repetto (Ph.D. '98) apresentou Ortiz a Peter P. Lee, presidente do Departamento de Imuno-Oncologia da City of Hope, um centro de pesquisa e câncer em Duarte. Como médico-cientista, Lee é apaixonado por novos tratamentos para os pacientes. "Quando soube disso, Eu achei intrigante e isso, se funcionou, pode ser uma forma revolucionária de tratar o câncer, "Lee diz. Outros pesquisadores da City of Hope, incluindo pós-doutorado Jian Ye e oncologista M. Houman Fekrazad, também aderiu ao projeto.

Com financiamento adicional da Amgen e da Iniciativa de Pesquisa Biomédica Caltech – City of Hope, Mittelstein construiu um instrumento piloto na City of Hope para espelhar o da Caltech, permitindo que seus colegas testassem amostras sem ter que transportá-las entre Duarte e Pasadena. Hora extra, Lee e sua equipe na City of Hope expandiram o repertório de linhas de células cancerosas em teste, extrair amostras de humanos e camundongos para incluir câncer de cólon e mama. Eles também testaram uma variedade de células humanas saudáveis, incluindo células imunes, para verificar como o tratamento afeta essas células.

A esperança, Lee diz, é que o ultrassom matará as células cancerosas de uma maneira específica que também ativará o sistema imunológico e o estimulará a atacar quaisquer células cancerosas remanescentes após o tratamento.

"As células cancerosas são bastante heterogêneas, mesmo dentro de um único tumor, "Lee explica, "então, seria quase impossível encontrar uma gama de configurações para o ultrassom que pudesse matar todas as células cancerosas. Isso deixaria células sobreviventes que poderiam causar um novo crescimento do tumor."

Mais de 50 milhões de células morrem em seu corpo todos os dias. A maioria dessas mortes ocorre quando as células simplesmente envelhecem e morrem naturalmente por meio de um processo chamado apoptose. As vezes, Contudo, as células morrem como resultado de infecção ou lesão. Um sistema imunológico saudável pode dizer a diferença entre apoptose e lesão, ignorando o primeiro enquanto corre para o local do último para atacar quaisquer patógenos invasores.

Se o ultrassom puder ser usado para causar a morte celular de uma forma que o sistema imunológico do corpo reconheça como lesão, em vez de apoptose, isso pode fazer com que o local do tumor seja inundado com glóbulos brancos que podem atacar as células cancerosas remanescentes.

Até aqui, todos os testes foram feitos em culturas de células em placas de Petri, mas a equipe Caltech-City of Hope planeja expandir os testes para tumores sólidos e, eventualmente, animais vivos. De volta ao laboratório Ortiz, Schibber usou os resultados dos testes de laboratório para refinar os modelos matemáticos, cavando mais fundo para ter certeza de que os pesquisadores entendem exatamente como as ondas sonoras estão matando as células cancerosas.

"Estamos aprendendo mais sobre como diferentes células cancerosas vibram e sustentam os danos ao longo de muitos ciclos de insonação, um processo que chamamos de 'fadiga celular, '"diz Schibber, que defendeu sua tese sobre o tema em 2019 e hoje é pesquisadora de pós-doutorado em aeroespacial na Caltech. No laboratório de Shapiro, Mittelstein descobriu que a formação de pequenas bolhas (um processo chamado cavitação) também poderia causar alguns dos danos. Juntos, esses desenvolvimentos estão fornecendo uma base conceitual para a compreensão das tendências observadas nos experimentos.

Mittelstein espera continuar envolvido no projeto após a defesa de sua dissertação, mas, acima de tudo, está ansioso para ver a pesquisa continuar e um dia levar a um tratamento eficaz contra o câncer.

"Esta é uma prova de conceito empolgante para um novo tipo de terapia contra o câncer que não exige que o câncer tenha marcadores moleculares exclusivos ou esteja localizado separadamente das células saudáveis ​​para ser direcionado. Em vez disso, podemos ser capazes de direcionar as células cancerosas com base em suas propriedades físicas exclusivas, " ele diz.

o Cartas de Física Aplicada artigo é intitulado "Ablação seletiva de células cancerosas com ultra-som pulsado de baixa intensidade." Os co-autores incluem o estudante de graduação da Caltech, Ankita Roychoudhury e Leyre Troyas Martinez, um estudante de graduação trabalhando em uma bolsa de pesquisa de graduação do Caltech Summer (SURF).