p Cientistas que investigam como o sistema imunológico humano se defende contra a malária descobriram um fenômeno raro:anticorpos trabalhando juntos para se ligar a um ponto vulnerável do parasita. p A nova pesquisa, publicado recentemente em Avanços da Ciência , mostra que os anticorpos trabalhando juntos podem resultar em uma proteína na superfície da célula do parasita prendendo-o em uma conformação espiral, como um grande saca-rolhas, bloquear o parasita de iniciar seu ciclo de vida no hospedeiro humano e, portanto, proteger contra infecções.

p "As primeiras imagens foram bastante notáveis ​​e nos deram nossos primeiros insights sobre como o peptídeo de superfície estendida poderia ser reconhecido, "diz Andrew Ward, Ph.D., um professor da Scripps Research e autor correspondente do estudo. "O CryoEM foi o único adequado para resolver essa estrutura e abre a porta para solucionar outras semelhantes. Para ajudar a fazer uma vacina eficaz, precisamos entender o modo correto de reconhecimento deste peptídeo tipicamente flexível por anticorpos. "

p O estudo faz parte de um esforço internacional para melhorar a vacina contra a malária mais avançada, chamado RTS, S, que tem estado em ensaios clínicos. A vacina candidata é atualmente cerca de 25 a 50 por cento eficaz, dependendo do regime de vacina, mas com centenas de milhares de pessoas ainda morrendo de malária a cada ano, pesquisadores estão procurando maneiras de redesenhar ou reformular vacinas.

p Para fazer isso, cientistas do campus da Califórnia da Scripps Research estão investigando os anticorpos que o corpo humano produz quando recebe o RTS, Vacina S. Eles estão especialmente interessados ​​em anticorpos que se ligam ao parasita da malária no início de seu ciclo de vida e protegem contra a infecção - e se esses anticorpos imitam aqueles produzidos pela infecção natural.

p "Se você pode bloquear esse primeiro estágio em humanos, você pode bloquear todo o ciclo de vida do parasita, "diz Jonathan Torres, assistente de pesquisa na Scripps Research e co-autor do estudo.

p Esses anticorpos protetores são conhecidos por se ligarem à proteína circunsporozoíta da malária, a proteína mais abundante na superfície do parasita, mas ninguém conseguiu ter uma visão clara de como eles fazem isso. Compreender como esses anticorpos fazem seu trabalho pode ajudar a orientar o projeto de vacinas contra a malária que podem desencadear a mesma resposta de anticorpos. Essa técnica é chamada de projeto racional de vacina.

p Usando uma técnica de imagem chamada microscopia crioeletrônica (EM), os cientistas obtiveram as primeiras imagens de um anticorpo ligado à proteína circunsporozoíta. O co-autor do estudo David Oyen, Ph.D., pesquisador associado da Scripps Research, diz que ficou surpreso com o que as estruturas crio-EM revelaram.

p A forma da proteína sempre foi difícil de imaginar por causa de uma grande região de baixa complexidade no centro da proteína que consiste em quatro repetições de aminoácidos que dão à proteína um disquete, forma flexível. Oyen pensou que os anticorpos se ligariam a essa área "como contas em um cordão".

p Em vez de, as estruturas crio-EM mostraram a região de repetição da proteína circunsporozoíta bloqueada em uma estrutura espiral, com 11 fragmentos de anticorpo (Fab311) projetando-se de seus locais de ligação, que consistem em duas repetições, e irradiando tangencialmente da espiral alongada.

p Ainda mais surpreendente, a estabilidade da espiral é conferida pelos contatos entre os anticorpos. "É como se eles unissem os braços para formar um complexo mais forte, "diz Oyen. Tanto quanto os cientistas sabem, esta é a primeira vez que a estrutura tridimensional da região de repetição da proteína circunsporozoíta foi elucidada, graças aos contatos inter-anticorpos de estabilização. "É apenas por causa das múltiplas repetições de sequência nesta proteína que esses contatos entre anticorpos são possíveis, "Oyen diz.

p "Esta estrutura é muito emocionante - a sequência de repetição de quatro aminoácidos por si só foi experimentalmente encontrada muitos anos atrás para formar uma volta beta e as múltiplas repetições previstas para estruturas do tipo helicoidal, mas esta estrutura é muito diferente daquelas porque é um saca-rolhas muito largo e alongado como uma grande escada em espiral, "diz Ian Wilson, DPhil, Hansen Professor de Biologia Estrutural na Scripps Research, presidente do Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa e co-autor do estudo.

p O anticorpo mostrado com a proteína circunsporozoíta neste estudo é apenas um dos muitos que a equipe planeja imagens com crio-EM. Eles esperam comparar estruturas para ver se os anticorpos protetores compartilham alguma característica. Alguns podem ter contatos inter-anticorpos, alguns podem não.

p “Queremos tornar a vacina contra a malária a melhor possível, "Oyen diz." E esperamos poder usar essas estruturas crio-EM para projetar vacinas candidatas novas ou aprimoradas ".