Uma equipe de pesquisadores da Faculdade de Farmácia Leslie Dan da Universidade de Toronto (U of T) descobriu uma nova nanopartícula lipídica ionizável que permite a entrega de mRNA com foco no músculo, ao mesmo tempo que minimiza a entrega fora do alvo a outros tecidos. A equipe também mostrou que o mRNA entregue pelas nanopartículas lipídicas investigadas em seu estudo desencadeou respostas imunológicas potentes em nível celular como uma vacina de prova de conceito contra o câncer de melanoma.



O estudo, liderado por Bowen Li, professor assistente da Faculdade de Farmácia Leslie Dan, U of T, foi publicado esta semana no Proceedings of the National Academy of Sciences.

Chamada iso-A11B5C1, a nova nanopartícula lipídica demonstra excepcional eficiência de entrega de mRNA nos tecidos musculares, ao mesmo tempo que minimiza a tradução não intencional de mRNA em órgãos como o fígado e o baço.

Além disso, os resultados do estudo mostram que a administração intramuscular de mRNA formulado com esta nanopartícula causou potentes respostas imunes celulares, mesmo com expressão limitada observada nos gânglios linfáticos.

"Nosso estudo mostra pela primeira vez que as nanopartículas lipídicas de mRNA ainda podem estimular efetivamente uma resposta imune celular e produzir efeitos antitumorais robustos, mesmo sem direcionamento direto ou transfecção de gânglios linfáticos", disse Li. “Esta descoberta desafia o entendimento convencional e sugere que a elevada eficiência de transfecção em células imunitárias pode não ser o único caminho para o desenvolvimento de vacinas de mRNA eficazes para o cancro”.

Reduzir os efeitos fora do alvo é um passo vital para aumentar a segurança de possíveis terapias

As nanopartículas lipídicas, também chamadas LNPs, são cruciais para o fornecimento de terapias baseadas em mRNA, incluindo as vacinas de mRNA contra a COVID-19 que foram usadas em todo o mundo durante a recente pandemia global. No entanto, muitos projetos de LNP podem resultar inadvertidamente na expressão substancial de mRNA em tecidos e órgãos fora do alvo, como o fígado ou o coração, resultando em efeitos colaterais muitas vezes tratáveis, mas indesejados.

O esforço para melhorar a segurança das terapias de mRNA que têm o potencial de tratar uma ampla gama de doenças significa que há uma necessidade urgente de LNPs concebidos para minimizar estes efeitos fora do alvo, explica Li, que também recebeu recentemente o Gairdner Early Prêmio Investigador de Carreira.

A nova pesquisa mostra que, em comparação com o atual LNP de referência desenvolvido pela empresa de biotecnologia Moderna, com sede em Massachusetts, o iso-A11B5C1 demonstrou um alto nível de eficiência de entrega de mRNA específico do músculo. Também desencadeou um tipo de resposta imunitária diferente daquela observada nas vacinas utilizadas para tratar doenças infecciosas.

"Curiosamente, o iso-A11B5C1 desencadeou uma resposta imune humoral mais baixa, tipicamente central para as atuais vacinas focadas em anticorpos, mas ainda provocou uma resposta imune celular comparável. Esta descoberta levou a nossa equipe a explorá-lo ainda mais como um potencial candidato a vacina contra o câncer em um modelo de melanoma. , onde a imunidade celular desempenha um papel fundamental", disse Li.

A equipe de pesquisa interdisciplinar que conduziu o estudo inclui Jingan Chen, Ph.D. estagiário do Instituto de Engenharia Biomédica da U of T, e Yue Xu, pesquisador de pós-doutorado no laboratório Li e pesquisador do PRiME, iniciativa interinstitucional de medicina de precisão da U of T.

“Embora o iso-A11B5C1 tenha mostrado capacidade limitada para desencadear a imunidade humoral, ele iniciou efetivamente respostas imunes celulares através de injeção intramuscular”, disse Chen. “Os efeitos antitumorais substanciais observados com o iso-A11B5C1 sublinham a sua promessa como candidato viável para o desenvolvimento de vacinas contra o cancro”.

Nova plataforma permite um design lipídico mais rápido e preciso

A equipe de pesquisa identificou o iso-A11B5C1 usando uma plataforma avançada desenvolvida para criar rapidamente uma gama de lipídios quimicamente diversos para testes adicionais. Esta plataforma, recentemente introduzida como parte do estudo, supera vários desafios vistos em pesquisas anteriores, agilizando o processo de criação de lipídios ionizáveis ​​com alto potencial para serem traduzidos em terapias.

Ao combinar rapidamente três grupos funcionais diferentes, centenas a milhares de lipídios ionizáveis ​​quimicamente diversos podem ser sintetizados em 12 horas. "Aqui relatamos uma estratégia poderosa para sintetizar líquidos ionizáveis ​​em uma reação química de uma etapa", disse Xu. "Esta plataforma fornece novos insights que podem ajudar a orientar os processos de avaliação e design de lipídios no futuro e permite que o campo enfrente os desafios na entrega de RNA com um novo nível de velocidade, precisão e percepção."

Mais informações: Jingan Chen et al, Projeto combinatório de nanopartículas lipídicas ionizáveis ​​para entrega seletiva de mRNA muscular com efeitos fora do alvo minimizados, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2309472120
Informações do diário: Anais da Academia Nacional de Ciências

Fornecido pela Universidade de Toronto — Faculdade de Farmácia Leslie Dan