As células-tronco cancerígenas (CSCs) são uma população rara de células em tecidos tumorais que impulsionam a tumorigênese, a recorrência e a metástase. Portanto, o desenvolvimento de terapias antitumorais que possam eliminar as CSCs tem implicações significativas para o tratamento do câncer. A terapia fotodinâmica (PDT) é uma modalidade terapêutica que utiliza um comprimento de onda específico do laser para ativar fotossensibilizadores, gerando grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio (ROS) para inibir seletivamente o crescimento tumoral.



No entanto, considerando que o oxigênio é necessário para a TFD tipo II e que a hipóxia gera CSCs, a TFD é ineficaz para aquelas CSCs que estão enraizadas em áreas tumorais hipóxicas. As estratégias disponíveis para superar a hipóxia tumoral incluem o uso de materiais transportadores de oxigênio para fornecer oxigênio ao tumor, a catálise do peróxido de hidrogênio em oxigênio no local do tumor e a inibição da taxa de consumo intracelular de oxigênio.

No entanto, as desvantagens associadas às estratégias acima limitaram a sua tradução clínica, incluindo fuga de oxigénio de materiais transportadores de oxigénio, conteúdo insuficiente de peróxido de hidrogénio endógeno e processos de preparação complexos para sistemas de co-administração de múltiplos medicamentos.

Com base no contexto acima, o desenvolvimento de fotossensibilizadores com um processo simples capaz de resolver o problema do fornecimento insuficiente de oxigênio no processo PDT tem uma ampla perspectiva de aplicação.

O Prof. Zifu Li tem se empenhado no desenvolvimento de sistemas de distribuição de nanofármacos e pequenas moléculas para eliminar CSC. Desde 2018.

Com base na estratégia de que a modificação de ácidos graxos insaturados pode promover a automontagem de estruturas hidrofóbicas, este trabalho projetou e sintetizou ácido oleico e conjugado de hemicianina catiônica (CyOA). Após a co-precipitação, CyOA passou por automontagem para formar nanopartículas uniformes e estáveis, realizando a construção de uma plataforma de entrega de nanofármacos automontada de molécula única que não necessitava de nenhum excipiente para estabilização.

Como os NPs CyOA são carregados positivamente na superfície, eles podem acumular-se eficientemente nas mitocôndrias de maneira dependente do potencial de membrana e sofrer reações fotoquímicas na presença de luz, resultando em explosões de ROS nas mitocôndrias. Comparado com SO₃ -CyOA NPs, CyOA NPs foram 50,4 vezes mais fototóxicos contra células-tronco de câncer de mama (BCSCs).

Vale ressaltar que este trabalho é o primeiro a descobrir que os corantes catiônicos de hemocianina podem inibir o OXPHOS, tendo como alvo a proteína succinato desidrogenase (SDHA) do complexo mitocondrial II.

Assim, os NPs CyOA podem atuar como inibidores de OXPHOS e permitir a TFD direcionada às mitocôndrias, abordando os gargalos inerentes encontrados na TFD convencional, incluindo a privação de oxigênio em tumores sólidos e a curta vida útil e distância de difusão das ROS. Nos modelos tumorais 4T1 e BCSC, os NPs CyOA alcançaram maior inibição tumoral e menos nódulos de metástase pulmonar em comparação com o fotossensibilizador usado clinicamente Hiporfin e não exibiram indicação de toxicidade in vivo.

Este trabalho desenvolveu um sistema de entrega de fotossensibilizador automontado unimolecular simples, eficiente e de baixa toxicidade, baseado em uma hemicianina comumente usada. Em comparação com as estratégias existentes relacionadas à resolução do problema de hipóxia enfrentado pela TFD para o tratamento de tumores sólidos, o processo de preparação de NPs CyOA é simples e não requer quaisquer excipientes para estabilização.

Os resultados mostraram que CyOA é multifuncional, atuando tanto como inibidor de OXPHOS quanto como fotossensibilizador, e possibilitando imagens in vivo. Os NPs CyOA abordam os gargalos inerentes encontrados pela PDT convencional na eliminação de CSCs, incluindo hipóxia em tumores sólidos, vida curta e curta distância de difusão de ERO. Em resumo, os NPs CyOA têm boas perspectivas de tradução clínica.

Os resultados são publicados na revista Research .

Mais informações: Qiang Wang et al, Conjugado unimolecular automontado de hemicianina-ácido oleico atua como um novo inibidor de succinato desidrogenase para amplificar a terapia fotodinâmica e eliminar células-tronco cancerígenas, Pesquisa (2023). DOI:10.34133/pesquisa.0223
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