Inserir material genético no corpo para tratar doenças causadas por mutações genéticas pode funcionar, os cientistas dizem - mas levar esses materiais ao lugar certo com segurança é complicado.

Cientistas relatam hoje no jornal Avanços da Ciência que as nanopartículas à base de lipídios que eles projetaram, carregando dois conjuntos de instruções para a produção de proteínas, mostraram em estudos com animais que eles têm o potencial de funcionar como terapias para duas doenças genéticas.

Em um experimento, as nanopartículas contendo carga útil levaram à produção da proteína de coagulação ausente em camundongos que são modelos de hemofilia. Em outro teste, a carga das nanopartículas reduziu o nível de ativação de um gene que, quando hiperativo, interfere na eliminação do colesterol da corrente sanguínea.

Cada nanopartícula continha um RNA mensageiro aplicável - moléculas que traduzem informações genéticas em proteínas funcionais.

"Demonstramos duas aplicações para nanomateriais semelhantes a lipídios que efetivamente entregam sua carga, são adequadamente biodegradáveis ​​e são bem tolerados, "disse Yizhou Dong, autor sênior do estudo e professor associado de farmacêutica e farmacologia na The Ohio State University.

“Com este trabalho, reduzimos os potenciais efeitos colaterais e toxicidade, e ampliaram a janela terapêutica. Isso nos dá confiança para buscar estudos em modelos animais maiores e futuros ensaios clínicos. "

Este trabalho se baseia em uma coleção de compostos esféricos semelhantes a lipídios que Dong e seus colegas desenvolveram anteriormente para fornecer RNA mensageiro. Essa linha de partículas foi projetada para atingir distúrbios envolvendo genes que são expressos no fígado.

A equipe experimentou várias mudanças estruturais nessas partículas, efetivamente adicionando "caudas" de diferentes tipos de moléculas a eles, antes de pousar na estrutura que tornava os materiais mais estáveis. Os minúsculos compostos têm um grande trabalho a fazer:embarcar em uma jornada pela corrente sanguínea, transportando moléculas para o local alvo, liberando a concentração ideal de carga de RNA mensageiro precisamente no momento certo e degradando com segurança.

Os testes em ratos sugeriram que essas partículas poderiam fazer exatamente isso.

Os pesquisadores injetaram nanopartículas contendo RNA mensageiro contendo as instruções para produzir uma proteína chamada fator VIII humano na corrente sanguínea de camundongos normais e modelos de camundongos para hemofilia. A deficiência desta proteína, que permite a coagulação do sangue, causa o distúrbio de sangramento. Em 12 horas, os camundongos deficientes produziram fator VIII humano suficiente para atingir 90% da atividade normal. Uma verificação dos órgãos de camundongos com deficiência de proteína e camundongos normais mostrou que o tratamento não causou danos aos órgãos.

"Pode ser útil pensar nisso como uma terapia de reposição de proteínas, "Dong disse.

No segundo experimento, nanomateriais foram carregados com dois tipos de instruções:RNA mensageiro carregando o código genético para um editor de base de DNA, e um RNA guia para garantir que as edições ocorreram em um gene específico do fígado chamado PCSK9. Dezenas de mutações que aumentam a atividade desse gene são conhecidas por causar colesterol alto, reduzindo a eliminação do colesterol da corrente sanguínea.

As análises mostraram que o tratamento resultou na mutação pretendida de cerca de 60 por cento dos pares de bases alvo no gene PCSK9, e determinou que apenas uma dose baixa era necessária para produzir alto efeito de edição.

Dong deu crédito a parceiros acadêmicos e da indústria por ajudarem nesse trabalho. Os co-autores correspondentes incluem Denise Sabatino do Children's Hospital of Philadelphia e Delai Chen da Beam Therapeutics, de Boston, que forneceu experiência em edição de hemofilia e base de DNA, respectivamente.

Dong e o primeiro autor Xinfu Zhang são inventores de pedidos de patentes depositados pelo Estado de Ohio relacionadas às nanopartículas semelhantes a lipídios. Esta tecnologia foi licenciada para posterior desenvolvimento clínico.