Um novo modelo desenvolvido no MIT pode ajudar a prever se os pacientes em risco de doença de Alzheimer apresentarão declínio cognitivo clinicamente significativo devido à doença, ao prever suas pontuações em testes de cognição em até dois anos no futuro.

O modelo pode ser usado para melhorar a seleção de medicamentos candidatos e coortes de participantes para ensaios clínicos, que têm sido notoriamente malsucedidos até agora. Também permitiria aos pacientes saber que eles podem experimentar um rápido declínio cognitivo nos próximos meses e anos, para que eles e seus entes queridos possam se preparar.

As empresas farmacêuticas nas últimas duas décadas injetaram centenas de bilhões de dólares na pesquisa de Alzheimer. No entanto, o campo foi atormentado por falhas:entre 1998 e 2017, houve 146 tentativas malsucedidas de desenvolver medicamentos para tratar ou prevenir a doença, de acordo com um relatório de 2018 da Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Naquele tempo, apenas quatro novos medicamentos foram aprovados, e apenas para tratar os sintomas. Mais de 90 candidatos a medicamentos estão atualmente em desenvolvimento.

Estudos sugerem que um maior sucesso em trazer medicamentos ao mercado pode se resumir ao recrutamento de candidatos que estão nos estágios iniciais da doença, antes que os sintomas sejam evidentes, que é quando o tratamento é mais eficaz. Em um artigo a ser apresentado na próxima semana na conferência Machine Learning for Health Care, Os pesquisadores do MIT Media Lab descrevem um modelo de aprendizado de máquina que pode ajudar os médicos a se concentrarem naquele grupo específico de participantes.

Eles primeiro treinaram um modelo de "população" em um conjunto de dados inteiro que incluía resultados de testes cognitivos clinicamente significativos e outros dados biométricos de pacientes com Alzheimer, e também indivíduos saudáveis, coletados entre consultas médicas semestrais. A partir dos dados, o modelo aprende padrões que podem ajudar a prever como os pacientes irão pontuar em testes cognitivos feitos entre as visitas. Em novos participantes, um segundo modelo, personalizado para cada paciente, atualiza continuamente as previsões de pontuação com base nos dados recém-registrados, como informações coletadas durante as visitas mais recentes.

Experimentos indicam que previsões precisas podem ser feitas olhando para frente seis, 12, 18, e 24 meses. Os médicos podem, portanto, usar o modelo para ajudar a selecionar os participantes em risco para os ensaios clínicos, que provavelmente demonstrarão declínio cognitivo rápido, possivelmente mesmo antes do surgimento de outros sintomas clínicos. O tratamento precoce desses pacientes pode ajudar os médicos a rastrear melhor quais medicamentos antidemência estão ou não funcionando.

"A previsão precisa do declínio cognitivo de seis a 24 meses é fundamental para a concepção de ensaios clínicos, "diz Oggi Rudovic, um pesquisador do Media Lab. "Ser capaz de prever com precisão as mudanças cognitivas futuras pode reduzir o número de visitas que o participante precisa fazer, o que pode ser caro e demorado. Além de ajudar a desenvolver uma droga útil, o objetivo é ajudar a reduzir os custos dos ensaios clínicos para torná-los mais acessíveis e realizados em escalas maiores. "

Juntando-se a Rudovic no papel estão:Yuria Utsumi, um estudante de graduação, e Kelly Peterson, um estudante de graduação, ambos no Departamento de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação; Ricardo Guerrero e Daniel Rueckert, ambos do Imperial College London; e Rosalind Picard, professora de artes e ciências da mídia e diretora de pesquisas em computação afetiva no Media Lab.

População para personalização

Por seu trabalho, os pesquisadores aproveitaram o maior conjunto de dados de ensaios clínicos da doença de Alzheimer do mundo, chamada Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI). O conjunto de dados contém dados de cerca de 1, 700 participantes, com e sem Alzheimer, registrados durante as visitas semestrais ao médico ao longo de 10 anos.

Os dados incluem seus escores de subescala de cognição-Escala de Avaliação AD (ADAS-Cog13), a métrica cognitiva mais amplamente usada para testes clínicos de medicamentos para a doença de Alzheimer. O teste avalia a memória, língua, e orientação em uma escala de gravidade crescente até 85 pontos. O conjunto de dados também inclui varreduras de ressonância magnética, informações demográficas e genéticas, e medições do líquido cefalorraquidiano.

Em tudo, os pesquisadores treinaram e testaram seu modelo em uma subcoorte de 100 participantes, que fizeram mais de 10 visitas e tiveram menos de 85% de dados perdidos, cada um com mais de 600 recursos computáveis. Desses participantes, 48 foram diagnosticados com doença de Alzheimer. Mas os dados são esparsos, com diferentes combinações de recursos ausentes para a maioria dos participantes.

Para resolver isso, os pesquisadores usaram os dados para treinar um modelo populacional movido por uma estrutura de probabilidade "não paramétrica", chamados Processos Gaussianos (GPs), que tem parâmetros flexíveis para ajustar várias distribuições de probabilidade e processar incertezas nos dados. Esta técnica mede semelhanças entre variáveis, como pontos de dados do paciente, para prever um valor para um ponto de dados invisível - como uma pontuação cognitiva. A saída também contém uma estimativa de quão certo é sobre a previsão. O modelo funciona de forma robusta mesmo ao analisar conjuntos de dados com valores ausentes ou muito ruído de diferentes formatos de coleta de dados.

Mas, na avaliação do modelo em novos pacientes de uma porção retida de participantes, os pesquisadores descobriram que as previsões do modelo não eram tão precisas quanto poderiam ser. Então, eles personalizaram o modelo populacional para cada novo paciente. O sistema iria então preencher progressivamente as lacunas de dados com cada nova visita do paciente e atualizar a previsão de pontuação ADAS-Cog13 de acordo, atualizando continuamente as distribuições previamente desconhecidas dos GPs. Após cerca de quatro visitas, os modelos personalizados reduziram significativamente a taxa de erro nas previsões. Ele também superou várias abordagens tradicionais de aprendizado de máquina usadas para dados clínicos.

Aprendendo como aprender

Mas os pesquisadores descobriram que os resultados dos modelos personalizados ainda eram abaixo do ideal. Para consertar isso, eles inventaram um novo esquema de "metalearning" que aprende a escolher automaticamente qual tipo de modelo, população ou personalizado, funciona melhor para qualquer participante em um determinado momento, dependendo dos dados que estão sendo analisados. Metalearning já foi usado antes para tarefas de visão computacional e tradução automática para aprender novas habilidades ou se adaptar a novos ambientes rapidamente com alguns exemplos de treinamento. Mas esta é a primeira vez que ele foi aplicado para rastrear o declínio cognitivo de pacientes com Alzheimer, onde dados limitados são o principal desafio, Rudovic diz.

O esquema simula essencialmente como os diferentes modelos executam em uma determinada tarefa - como prever uma pontuação ADAS-Cog13 - e aprende o melhor ajuste. Durante cada visita de um novo paciente, o esquema atribui o modelo apropriado, com base nos dados anteriores. Com pacientes com ruído, dados esparsos durante as primeiras visitas, por exemplo, os modelos populacionais fazem previsões mais precisas. Quando os pacientes começam com mais dados ou coletam mais nas visitas subsequentes, Contudo, modelos personalizados têm melhor desempenho.

Isso ajudou a reduzir a taxa de erro das previsões em mais 50 por cento. "Não conseguimos encontrar um único modelo ou combinação fixa de modelos que pudesse nos dar a melhor previsão, "Rudovic diz." Então, queríamos aprender como aprender com este esquema de metalearning. É como um modelo em cima de um modelo que atua como um seletor, treinado usando meta-conhecimento para decidir qual modelo é melhor implantar. "

Próximo, os pesquisadores esperam fazer parceria com empresas farmacêuticas para implementar o modelo em testes clínicos de Alzheimer no mundo real. Rudovic diz que o modelo também pode ser generalizado para prever várias métricas para Alzheimer e outras doenças.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.