O sistema imunológico do corpo existe para identificar e destruir objetos estranhos, sejam eles bactérias, vírus, manchas de sujeira ou farpas. Infelizmente, nanopartículas projetadas para fornecer drogas, e dispositivos implantados, como marca-passos ou articulações artificiais, são igualmente estranhos e sujeitos à mesma resposta.

Agora, pesquisadores da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas da Universidade da Pensilvânia e do Instituto de Medicina Translacional e Terapêutica da Penn descobriram uma maneira de fornecer um "passaporte" para tais dispositivos terapêuticos, permitindo-lhes passar pelo sistema de segurança do corpo.

A pesquisa foi conduzida pelo professor Dennis Discher, alunos de graduação Pia Rodriguez, Takamasa Harada, David Christian e Richard K. Tsai e o colega de pós-doutorado Diego Pantano do Laboratório de Biofísica Molecular e Celular em Engenharia Química e Biomolecular da Penn.

Foi publicado na revista Ciência .

"Da perspectiva do seu corpo, "Rodriguez disse, "uma ponta de flecha mil anos atrás e um marca-passo hoje são tratados da mesma forma - como um invasor estrangeiro.

"Gostaríamos muito de coisas como marcapassos, suturas e veículos de entrega de drogas para não causar uma resposta inflamatória do sistema imunológico inato. "

O sistema imunológico inato ataca corpos estranhos de uma maneira geral. Ao contrário da resposta aprendida do sistema imunológico adaptativo, que inclui os anticorpos direcionados que são formados após uma vacinação, o sistema imunológico inato tenta destruir tudo que não reconhece como sendo parte do corpo.

Esta resposta tem muitos componentes celulares, incluindo macrófagos - literalmente "grandes comedores" - que encontram, engolfar e destruir invasores. As proteínas no soro sanguíneo atuam em conjunto com os macrófagos; eles aderem a objetos na corrente sanguínea e chamam a atenção dos macrófagos. Se o macrófago determinar que essas proteínas estão presas a um invasor estrangeiro, eles vão comê-lo ou sinalizar para outros macrófagos que formem uma barreira ao seu redor.

Nanopartículas de entrega de drogas desencadeiam naturalmente essa resposta, portanto, as primeiras tentativas dos pesquisadores de contorná-lo envolveram revestir as partículas com "escovas" de polímero. Essas escovas se projetam da nanopartícula e tentam bloquear fisicamente várias proteínas do soro sanguíneo de grudarem em sua superfície.

Contudo, essas escovas apenas desaceleram as proteínas de sinalização de macrófagos, então Discher e seus colegas tentaram uma abordagem diferente:convencer os macrófagos de que as nanopartículas faziam parte do corpo e não deveriam ser eliminadas.

Em 2008, O grupo de Discher mostrou que a proteína humana CD47, encontrado em quase todas as membranas celulares de mamíferos, liga-se a um receptor de macrófago conhecido como SIRPa em humanos. Como um guarda de fronteira em patrulha inspecionando um passaporte, se o SIRPa de um macrófago se liga ao CD47 de uma célula, ele diz ao macrófago que a célula não é um invasor e deve ter permissão para prosseguir.

"Pode haver outras moléculas que ajudam a suprimir a resposta dos macrófagos, "Disse Discher." Mas o CD47 humano é claramente aquele que diz, 'Não me coma'. "

Desde a publicação desse estudo, outros pesquisadores determinaram a estrutura combinada de CD47 e SIRPa juntos. Usando essas informações, O grupo de Discher foi capaz de projetar computacionalmente a menor sequência de aminoácidos que atuaria como o CD47. Este "peptídeo mínimo" teria que se dobrar e se encaixar bem o suficiente no receptor de SIRPa para servir como um passaporte válido.

Depois de sintetizar quimicamente este peptídeo mínimo, A equipe de Discher o anexou a nanopartículas convencionais que poderiam ser usadas em uma variedade de experimentos.

"Agora, qualquer um pode fazer o peptídeo e colocá-lo no que quiser, "Disse Rodriguez

Os experimentos da equipe de pesquisa usaram um modelo de camundongo para demonstrar uma melhor imagem de tumores e também uma eficácia aprimorada de uma partícula de liberação de medicamento anticâncer.

Como este peptídeo mínimo pode um dia ser anexado a uma ampla gama de veículos de entrega de drogas, os pesquisadores também anexaram anticorpos do tipo que poderiam ser usados ​​para alvejar células cancerosas ou outros tipos de tecido doente. Além de uma prova de conceito para a terapêutica, esses anticorpos também serviram para atrair a atenção dos macrófagos e garantir que o passaporte mínimo do peptídeo estivesse sendo verificado e aprovado.

"Estamos mostrando que o peptídeo realmente inibe a resposta do macrófago, "Discher disse." Nós forçamos a interação e então a dominamos. "

O teste da eficácia desse peptídeo mínimo foi em camundongos que foram geneticamente modificados para que seus macófagos tivessem receptores SIRPa semelhantes aos humanos. Os pesquisadores injetaram dois tipos de nanopartículas - uma com o passaporte do peptídeo e outra sem - e mediram a rapidez com que o sistema imunológico dos camundongos as eliminou.

"Usamos diferentes corantes fluorescentes nos dois tipos de nanopartículas, para que pudéssemos colher amostras de sangue a cada 10 minutos e medir quantas partículas de cada tipo sobraram usando a citometria de fluxo, "Disse Rodriguez." Nós injetamos as duas partículas em uma proporção de 1 para 1 e 20-30 minutos depois, havia até quatro vezes mais partículas com o peptídeo restante. "

Até mesmo dar às nanopartículas terapêuticas meia hora adicional antes de serem ingeridas pelos macrófagos pode ser um grande benefício para os tratamentos. Essas nanopartículas podem precisar fazer algumas viagens através do baço e do fígado com muitos macrófagos para encontrar seus alvos, mas eles não devem permanecer no corpo indefinidamente. Outras combinações de proteínas externas podem ser apropriadas para dispositivos mais permanentes, como eletrodos de marcapasso, permitindo que se escondam do sistema imunológico por longos períodos de tempo.

Embora mais pesquisas sejam necessárias antes que tais aplicações se tornem realidade, reduzir o peptídeo a uma sequência de apenas alguns aminoácidos foi uma etapa crítica. A relativa simplicidade desta molécula de passaporte para ser mais facilmente sintetizada a torna um componente mais atraente para futuras terapêuticas.

“Pode ser feito de forma limpa em uma máquina, "Discher disse, "e facilmente modificado durante a síntese, a fim de anexar a todos os tipos de coisas implantadas e injetadas, com o objetivo de enganar o corpo para aceitar essas coisas como 'eu'. "