p Ao dobrar o DNA em uma estrutura semelhante a um vírus, Os pesquisadores do MIT desenvolveram partículas semelhantes ao HIV que provocam uma forte resposta imunológica de células imunológicas humanas cultivadas em uma placa de laboratório. Essas partículas podem eventualmente ser usadas como uma vacina contra o HIV. p As partículas de DNA, que imitam de perto o tamanho e a forma dos vírus, são revestidos com proteínas do HIV, ou antígenos, arranjados em padrões precisos projetados para provocar uma forte resposta imunológica. Os pesquisadores agora estão trabalhando na adaptação desta abordagem para desenvolver uma vacina potencial para SARS-CoV-2, e eles antecipam que pode funcionar para uma ampla variedade de doenças virais.

p "As regras de design aproximado que estão começando a sair deste trabalho devem ser genericamente aplicáveis ​​a antígenos de doenças e doenças, "diz Darrell Irvine, quem é Underwood-Prescott Professor com nomeações nos departamentos de Engenharia Biológica e Ciência e Engenharia de Materiais; um diretor associado do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT; e um membro do Ragon Institute of MGH, MIT, e Harvard.

p Irvine e Mark Bathe, professor de engenharia biológica do MIT e membro associado do Broad Institute of MIT e Harvard, são os autores seniores do estudo, que aparece hoje em Nature Nanotechnology. Os principais autores do artigo são os ex-pós-doutorandos do MIT, Rémi Veneziano e Tyson Moyer.

p Desenho de DNA

p Como as moléculas de DNA são altamente programáveis, cientistas têm trabalhado desde a década de 1980 em métodos para projetar moléculas de DNA que poderiam ser usadas para a entrega de drogas e muitas outras aplicações, mais recentemente, usando uma técnica chamada origami de DNA, inventada em 2006 por Paul Rothemund, da Caltech.

p Em 2016, O laboratório de Bathe desenvolveu um algoritmo que pode projetar e construir automaticamente formas tridimensionais semelhantes a vírus, usando origami de DNA. Este método oferece controle preciso sobre a estrutura do DNA sintético, permitindo aos pesquisadores anexar uma variedade de moléculas, como antígenos virais, em locais específicos.

p "A estrutura do DNA é como um quadro onde os antígenos podem ser fixados em qualquer posição, "Bathe diz." Essas partículas semelhantes a vírus agora nos permitiram revelar os princípios moleculares fundamentais do reconhecimento de células imunológicas pela primeira vez. "

p Os vírus naturais são nanopartículas com antígenos dispostos na superfície da partícula, e acredita-se que o sistema imunológico (especialmente as células B) evoluiu para reconhecer com eficiência esses antígenos particulados. As vacinas estão agora sendo desenvolvidas para imitar estruturas virais naturais, e acredita-se que tais vacinas de nanopartículas sejam muito eficazes na produção de uma resposta imune de células B porque têm o tamanho certo para serem transportadas para os vasos linfáticos, que os enviam diretamente para as células B que aguardam nos nódulos linfáticos. As partículas também têm o tamanho certo para interagir com as células B e podem apresentar uma densa matriz de partículas virais.

p Contudo, determinar o tamanho de partícula certo, espaçamento entre antígenos, e o número de antígenos por partícula para estimular de forma otimizada as células B (que se ligam aos antígenos alvo por meio de seus receptores de células B) tem sido um desafio. Bathe e Irvine começaram a usar esses andaimes de DNA para imitar tais estruturas de partículas virais e vacinais, na esperança de descobrir os melhores designs de partículas para ativação de células B.

p "Há muito interesse no uso de estruturas de partículas semelhantes a vírus, onde você pega um antígeno de vacina e o coloca na superfície de uma partícula, para conduzir as respostas de células B ideais, "Irvine diz." No entanto, as regras de como projetar essa tela não são bem compreendidas. "

p Outros pesquisadores tentaram criar vacinas de subunidade usando outros tipos de partículas sintéticas, como polímeros, lipossomas, ou proteínas de automontagem, mas com esses materiais, não é possível controlar a colocação de proteínas virais com a mesma precisão que ocorre com o origami de DNA.

p Para este estudo, os pesquisadores projetaram partículas icosaédricas com tamanho e formato semelhantes aos de um vírus típico. Eles anexaram um antígeno de HIV projetado relacionado à proteína gp120 ao andaime em uma variedade de distâncias e densidades. Para sua surpresa, eles descobriram que as vacinas que produziram a resposta mais forte das células B não eram necessariamente aquelas que empacotavam os antígenos o mais próximo possível da superfície do andaime.

p "É frequentemente assumido que quanto maior a densidade do antígeno, o melhor, com a ideia de que aproximar os receptores de células B o máximo possível é o que impulsiona a sinalização. Contudo, o resultado experimental, o que foi muito claro, foi que, na verdade, o espaçamento mais próximo possível que poderíamos fazer não era o melhor. E, e conforme você aumenta a distância entre dois antígenos, sinalização aumentada, "Irvine diz.

p As descobertas deste estudo têm o potencial de orientar o desenvolvimento da vacina contra o HIV, como o antígeno HIV usado nesses estudos está sendo testado em um ensaio clínico em humanos, usando uma estrutura de nanopartículas de proteína.

p Com base em seus dados, os pesquisadores do MIT trabalharam com Jayajit Das, professor de imunologia e microbiologia na Ohio State University, desenvolver um modelo para explicar por que distâncias maiores entre antígenos produzem melhores resultados. Quando os antígenos se ligam a receptores na superfície das células B, os receptores ativados se reticulam dentro da célula, melhorando sua resposta. Contudo, o modelo sugere que, se os antígenos estiverem muito próximos, esta resposta é diminuída.

p Além do HIV

p Nos últimos meses, O laboratório de Bathe criou uma variante desta vacina com os laboratórios Aaron Schmidt e Daniel Lingwood no Instituto Ragon, em que trocaram os antígenos do HIV por uma proteína encontrada na superfície do vírus SARS-CoV-2. Eles agora estão testando se esta vacina produzirá uma resposta eficaz contra o coronavírus SARS-CoV-2 em células B isoladas, e em ratos.

p "Nossa tecnologia de plataforma permite que você troque facilmente diferentes antígenos de subunidades e peptídeos de diferentes tipos de vírus para testar se eles podem ser potencialmente funcionais como vacinas, "Bathe diz.

p Como essa abordagem permite que antígenos de vírus diferentes sejam transportados no mesmo andaime de DNA, poderia ser possível projetar variantes que visam vários tipos de coronavírus, incluindo variantes passadas e potencialmente futuras que podem surgir, dizem os pesquisadores.