Novos ingredientes farmacêuticos ativos estabelecem as bases para tratamentos médicos inovadores e melhores. Porém, identificá-los e, principalmente, produzi-los por meio de síntese química em laboratório não é tarefa fácil. Para encontrar o processo de produção ideal, os químicos normalmente usam uma abordagem de tentativa e erro:eles derivam métodos possíveis para síntese laboratorial a partir de reações químicas conhecidas e depois testam cada um deles com experimentos, uma abordagem demorada e repleta de becos sem saída. .



Agora, cientistas da ETH Zurich, juntamente com investigadores da Roche Pharma Research and Early Development, criaram uma abordagem baseada em inteligência artificial que ajuda a determinar o melhor método de síntese, incluindo a sua probabilidade de sucesso. O artigo deles foi publicado na revista Nature Chemistry .

“Nosso método pode reduzir bastante o número de experimentos de laboratório necessários”, explica Kenneth Atz, que desenvolveu o modelo de IA quando era estudante de doutorado junto com o professor Gisbert Schneider no Instituto de Ciências Farmacêuticas da ETH Zurique.

Os ingredientes farmacêuticos ativos geralmente consistem em uma estrutura à qual estão ligados os chamados grupos funcionais. São estes que conferem à substância a sua função biológica altamente específica. A função do andaime é colocar os grupos funcionais em um alinhamento geométrico definido para que possam atuar de maneira direcionada. Imagine um kit de construção de guindaste, no qual uma estrutura de elementos de conexão é aparafusada de forma que conjuntos funcionais como rolos, guinchos de cabos, rodas e cabine do motorista sejam dispostos corretamente entre si.

Introduzindo funções químicas

Uma forma de produzir medicamentos com um efeito medicinal novo ou melhorado envolve a colocação de grupos funcionais em novos locais nas estruturas. Isto pode parecer simples e certamente não representaria um problema em um modelo de guindaste, mas é particularmente difícil em química. Isto ocorre porque os andaimes, sendo compostos principalmente por átomos de carbono e hidrogênio, são praticamente não reativos, tornando difícil ligá-los a átomos funcionais como oxigênio, nitrogênio ou cloro. Para que isto tenha sucesso, os andaimes devem primeiro ser ativados quimicamente através de reações de desvio.

Um método de ativação que abre muitas possibilidades para diferentes grupos funcionais, pelo menos no papel, é a borilação. Neste processo, um grupo químico contendo o elemento boro é ligado a um átomo de carbono na estrutura. O grupo do boro pode então ser simplesmente substituído por toda uma gama de grupos clinicamente eficazes.

Dados de fontes confiáveis ​​e de um laboratório automatizado

“Embora a borilação tenha um grande potencial, a reação é difícil de controlar em laboratório. É por isso que a nossa pesquisa abrangente na literatura mundial só revelou pouco mais de 1.700 artigos científicos sobre o assunto”, diz Atz, descrevendo o ponto de partida para o seu trabalho.

A ideia era pegar nas reações descritas na literatura científica e utilizá-las para treinar um modelo de IA, que a equipa de investigação poderia então utilizar para considerar novas moléculas e identificar o maior número possível de locais onde a borilação seria viável. No entanto, os investigadores acabaram por alimentar o seu modelo apenas com uma fracção da literatura que encontraram. Para garantir que o modelo não foi enganado por resultados falsos de pesquisas descuidadas, a equipe limitou-se a 38 artigos particularmente confiáveis. Estes descreveram um total de 1.380 reações de borilação.

Para expandir o conjunto de dados de treinamento, a equipe complementou os resultados da literatura com avaliações de 1.000 reações realizadas no laboratório automatizado operado pelo departamento de pesquisa de química medicinal da Roche. Isto permite que muitas reações químicas sejam realizadas na escala de miligramas e analisadas simultaneamente.

“A combinação da automação laboratorial com a IA tem um enorme potencial para aumentar significativamente a eficiência na síntese química e, ao mesmo tempo, melhorar a sustentabilidade”, afirma David Nippa, estudante de doutoramento da Roche que realizou o projeto juntamente com Atz.

Alto poder preditivo, especialmente com dados 3D

As capacidades preditivas do modelo gerado a partir deste conjunto de dados foram verificadas utilizando seis moléculas de medicamentos conhecidas. Em 5 dos 6 casos, testes experimentais em laboratório confirmaram os locais adicionais previstos. O modelo foi igualmente confiável quando se tratou de identificar locais na estrutura onde a ativação não é possível. Além disso, determinou as condições ótimas para as reações de ativação.

Curiosamente, as previsões ficaram ainda melhores quando foram incluídas informações 3D sobre os materiais de partida, em vez de apenas as suas fórmulas químicas bidimensionais. “Parece que o modelo desenvolve uma espécie de compreensão química tridimensional”, diz Atz.

A taxa de sucesso das previsões também impressionou os investigadores da Roche Pharma Research and Early Development. Entretanto, utilizaram com sucesso o método para identificar locais em medicamentos existentes onde grupos activos adicionais podem ser introduzidos. Isto os ajuda a desenvolver mais rapidamente variantes novas e mais eficazes de ingredientes farmacêuticos ativos conhecidos.

Visões voltadas para outras ativações e funcionalizações

Atz e Schneider veem inúmeras outras aplicações possíveis para modelos de IA que se baseiam em uma combinação de dados de literatura confiável e de experimentos conduzidos em um laboratório automatizado. Por exemplo, esta abordagem deverá permitir a criação de modelos eficazes para reações de ativação diferentes da borilação. A equipe também espera identificar uma gama mais ampla de reações para funcionalizar ainda mais os locais borilados.

Atz está agora envolvido neste trabalho de desenvolvimento como cientista de IA em pesquisa de química medicinal na Roche. “É muito emocionante trabalhar na interface entre a pesquisa acadêmica de IA e a automação laboratorial. E é um prazer poder levar isso adiante com os melhores conteúdos e métodos”, diz Atz.

Schneider acrescenta:“Este projeto inovador é outro excelente exemplo de colaboração entre a academia e a indústria e demonstra o enorme potencial das parcerias público-privadas para a Suíça”.

Mais informações: David F. Nippa et al, Habilitando a diversificação de medicamentos em estágio final por meio de experimentação de alto rendimento com aprendizagem geométrica profunda, Nature Chemistry (2023). DOI:10.1038/s41557-023-01360-5
Informações do diário: Química da Natureza

Fornecido por ETH Zurique