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    Os cientistas descobrem o mecanismo de ação para um composto cancerígeno promissor

    Lee M. Graves da UNC Lineberger, PhD. Crédito:University of North Carolina na Chapel Hill School of Medicine

    Pesquisadores do Comprehensive Cancer Center da University of North Carolina descobriram o mecanismo que explica como uma terapêutica experimental do câncer pode estar funcionando - uma descoberta que eles acreditam poder ser importante para o projeto de novas terapias potenciais.

    No jornal ACS Chemical Biology , os pesquisadores explicam como o composto experimental ONC201 pode estar trabalhando nas células cancerosas. ONC201 está sendo avaliado em vários ensaios clínicos, mas os pesquisadores relataram que o mecanismo por trás de sua ação não está claro.

    "Não pudemos confirmar o mecanismo para esta droga que outros descobriram, "disse Lee M. Graves da UNC Lineberger, Ph.D., professor do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina da UNC. "Achamos que havia outro alvo, então fomos procurá-lo. "

    ONC201, que está sendo desenvolvido pela Oncoceutics Inc., recebeu a designação fast-track da U.S. Food and Drug Administration para o tratamento de certos gliomas recorrentes. Os pesquisadores da UNC Lineberger também estudaram os potenciais efeitos antitumorigênicos do ONC201 em células de câncer de ovário humano. Victoria Bae-Jump da UNC Lineberger, MD, Ph.D., professor do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da UNC, relataram dados preliminares na Reunião Anual da Associação Americana de Pesquisa do Câncer em abril, que mostraram que o composto reduziu o crescimento do tumor ovariano em modelos pré-clínicos. Os dados sugerem que o ONC201 pode ser um novo tratamento para o câncer de ovário. Além disso, ela está envolvida em um ensaio clínico de fase II para estudar o composto como um tratamento potencial para pacientes com câncer endometrial tipo 2 no Hospital do Câncer N.C.

    Para entender melhor o que o composto pode estar fazendo dentro das células, Graves e seus colegas trabalharam com novos "análogos químicos" do ONC201 da empresa Madera Therapeutics LLC. Eles fizeram um experimento - Graves disse que era semelhante a uma "expedição de pesca" dentro das células - usando os análogos químicos como isca. Em seguida, eles usaram cromatografia de afinidade e espectrometria de massa para ver o que haviam detectado com os compostos. Eles descobriram os compostos ligados a uma molécula conhecida como molécula de protease P caseinolítica mitocondrial humana, ou ClpP.

    "Mostramos que nossos compostos não se ligavam apenas ao ClpP, mas eles estavam ativando-o, " ele disse.

    Quando ativado, ClpP é conhecido por desempenhar um papel nas mitocôndrias. Chamado de "potência da célula, "As mitocôndrias ajudam a gerar energia para as células. Graves disse que a molécula ClpP é uma força destrutiva na mitocôndria - ela destrói as proteínas. Os pesquisadores têm dúvidas sobre a função do ClpP no câncer, mas eles acreditam que pode fazer com que as atividades de energia mudem dentro das células.

    "Há algumas evidências de que existem outras vulnerabilidades metabólicas que requerem as mitocôndrias de uma forma que não entendemos completamente, mas tirando a mitocôndria de ação, nos dá uma ação seletiva contra as células cancerosas, "Graves disse.

    Sua descoberta difere do que os cientistas pensavam anteriormente que o composto estava fazendo nas células cancerosas - que estava envolvido na interferência na atividade do receptor de dopamina.

    "Não estamos dizendo que não seja possível, mas nossos dados não suportam o receptor de dopamina como um alvo principal, "Graves disse.

    A descoberta não apenas elucida o mecanismo de Onc201 e os análogos Madera relacionados, Graves disse, mas também revela o ClpP como um novo alvo que os pesquisadores poderiam tentar perseguir com outros compostos potenciais para o tratamento do câncer.

    "Achamos que haverá muito interesse no desenvolvimento de outras moléculas anticâncer para atingir o ClpP, " ele disse.


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